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1、激素及其受体介导的信息转导激素及其受体介导的信息转导 Hormone 希腊语希腊语 “奋起活动奋起活动”激素的定义激素的定义经典的定义激素是由特定的组织产生并分泌到血流之中，通过血液的运输到达特定器官或组织，而引发这些器官或组织产生特定的生理生化反应的一类化学物质。更广泛的定义激素是一类非营养的、微量（微摩尔或更低浓度）就能发挥作用的细胞间转导信息的化学物质。就动物而言，分泌激素的细胞被称为内分泌细胞，受激素作用的细胞被称为靶细胞。 动物激素的进一步分动物激素的进一步分类类内部分泌激素 在原来的细胞内发挥作用。自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞旁分泌激素 只作用于临近的细胞内分泌激素 激素的作
2、用距离远神经内分泌激素 神经细胞合成并分泌，作用距离远。激素的分类激素的分类化学本质分为 肽类或蛋白质激素（核糖体） 固醇类激素（酶催化，线粒体、光面内质网） 氨基酸衍生物激素（酶催化） 脂类激素（酶催化）溶解性质分为 水溶性激素 脂溶性激素 脂溶性激素和水溶性激素的性质比较脂溶性激素和水溶性激素的性质比较 特征脂溶性激素(如固醇类激素和甲状腺素)水溶性激素(如肽类激素和肾上腺素)合成后贮存结合蛋白半寿期受体作用机制除了甲状激素以外很少见总是长（数小时或数天）细胞质或细胞核（极少数细胞膜）直接是的少见短（几分钟）总是在细胞膜间接（通过第二信使）激素作用的一般特征激素作用的一般特征高度的特异性受
3、体微量就能发挥作用 激素与受体的亲和力极高，级联式放大机制 水溶性激素的作用往往需要“第二信使”(小分子) cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、DAG、神经酰胺、花生四烯酸、NO可能产生“快反应”或“慢反应” 脱敏作用终止作用配体受体受体第二信使第二信使效应效应各各级级效效应应蛋蛋白白效应效应受受 体体定义：能特异识别配体的信号分子化学本质：糖蛋白、糖脂细胞定位： 细胞膜受体-水溶性激素 细胞内受体-脂溶性激素 （细胞质受体、核受体） 受体的基本性质与配体结合的高度专一性与配体结合的可逆性 与配体结合的高亲和性 与配体结合的饱和性 与配体的结合可产生强大的生物学效应 细胞膜受体细胞膜受体（1
4、）G蛋白偶联受体（GPCR或7TM）（2）离子通道受体（3）酶受体（4）酪氨酸蛋白质激酶相关受体（5）其他受体（1） G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 7段跨膜的段跨膜的螺旋螺旋 激活异源三聚体激活异源三聚体G G蛋白蛋白 人体内最大的一类细胞表面受体家族人体内最大的一类细胞表面受体家族 40%的临床上的药物作用靶点是的临床上的药物作用靶点是GPCR 人类基因组第四大基因家族人类基因组第四大基因家族 ( 800个个) 激素、趋化因子、神经递质、钙离子等。激素、趋化因子、神经递质、钙离子等。 嗅觉、视觉、味觉嗅觉、视觉、味觉（2）离子通道受体离子通道受体乙酰胆碱的烟碱型受体乙酰胆碱的烟碱型受体默认状态
5、：关闭（3）具有内在酶活性的受体具有内在酶活性的受体（4）酪氨酸蛋白质激酶相关受体酪氨酸蛋白质激酶相关受体( (无酶活性无酶活性) )细胞内受体细胞内受体两类：细胞质受体、细胞核受体活性部位： 激素结合部位 DNA结合部位 热激蛋白（HSP90）结合部位固醇类激素细胞质受体结构模型固醇类激素细胞质受体结构模型激素作用的一般过程激素作用的一般过程（1）激素的合成和分泌；（2）激素被运输到靶细胞；（3）激素与特异性受体结合，导致受体的激活；（4）靶细胞内的一条或几条信号转导途径被起动；（5）靶细胞内产生特定的生理或生化效应；（6）信号的终止。激素作用的详细机制激素作用的详细机制l脂溶性激素的作用机
6、制 1. 通过细胞质受体(皮质醇和醛固酮） 2. 通过核受体(T3,T4，孕激素和雌激素） 3. 通过膜受体（爪蟾的孕激素）l水溶性激素 1. G蛋白偶联的受体作用系统 2. 酶受体系统 3. JAK-STAT系统 4. 离子通道系统 5. 其他脂溶性激素的作用机制脂溶性激素的作用机制（影响下游基因的表达）（影响下游基因的表达）核受体负责与DNA结合的锌指结构糖皮质激素受体的DNA结合结构域与HRE的结合水溶性激素的作用机制水溶性激素的作用机制 1. G蛋白偶联的受体作用系统 2. 酶受体系统 3. JAK-STAT系统 4. 离子通道系统 5. 其他G蛋白偶联的受体系统l腺苷酸环化酶系统（G
7、s）l磷酸肌醇系统（Gq）l视网膜光电信号系统（Gt）l嗅觉相关信号传递系统（Golf）lNO系统G蛋白偶联的受体是细胞内最常见的一类受体 作用于膜受体的不同激素,通过不同的G蛋白介导影响质膜上某些离子通道或酶的活性，继而影响细胞内第二信使浓度和后续的生物学效应。 两类G蛋白：三聚体G蛋白、小分子G蛋白G G EffectorSignalG G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体G G蛋白蛋白 三聚体三聚体G G蛋白的两种形式：蛋白的两种形式： 3 3个亚基个亚基 可解离可解离GDPGTP非活性非活性活性形式活性形式cAMP:第二信使第二信使腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 激素激素受体膜蛋白受体膜蛋白活化活
8、化G蛋白蛋白激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶(AC) ATP cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶( (PKA) 引发多种生物学效应引发多种生物学效应 l腺苷酸环化酶系统（肾上腺素）磷酸二酯酶咖啡因咖啡因 茶碱茶碱 Protein Protein KinaseKinase A ( A (PKA)PKA)cAMPcAMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶4 4个亚基个亚基:2:2催化亚基催化亚基(C) 2(C) 2调节亚基调节亚基(R)(R)催化蛋白质中催化蛋白质中Ser/Ser/ThrThr残基磷酸化残基磷酸化许多酶的活性受到侧链氨基酸残基磷酸化的调控蛋白激酶蛋白激酶磷酸酶磷酸酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶b激
9、酶激酶 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶b激酶激酶（无活性）（无活性） （有活性）（有活性） 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶b 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a 糖原糖原 葡糖葡糖-1-磷酸磷酸PKACyclic Nucleotide Metabolism - cAMP 肾上腺素：1081010 mol/L5mmol/L 葡萄糖放大300万倍几秒钟PKA的两种效应：快反应：细胞质中，磷酸化多种蛋白质或酶慢反应：细胞核，磷酸化转录因子CREBPKA的 “慢反应” 激素激素受体膜蛋白受体膜蛋白活化活化Gq激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC) 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸二磷酸(PIP2)DAG（二酰甘油）二酰甘油
10、）IP3（肌醇三磷酸）肌醇三磷酸） 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C细胞内的细胞内的Ca2+浓度升高浓度升高(PKC)与钙调蛋白结合与钙调蛋白结合l 磷酸肌醇系统（促性腺激素释放激素）磷酸肌醇系统（促性腺激素释放激素）第二信使第二信使DAG激活Ser/Thr残基磷酸化靶蛋白：质膜受体、载体蛋白、细胞骨架和多种酶调节基因表达Protein Kinase C (PKC)l哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变光信号转导中膜电位的变化光信号转导中膜电位的变化l嗅觉产生的分子机制嗅觉产生的分子机制由NO合酶催化Arg转变而来强效血管扩张剂，参与多种生理功能NO 第一信使 c
11、GMP第二信使 Ca2+第三信使l NO 系统系统NO系系统图解解1998年诺贝尔生理医学奖得主路易斯博士：解决心脑血管疾病的唯一途径是提升体内的一氧化氮。 作用于膜受体的不同激素,通过不同的G蛋白介导影响质膜上某些离子通道或酶的活性，继而影响细胞内第二信使浓度和后续的生物学效应。 受体鸟苷酸环化酶（PKG）系统受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）系统受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统(自学)受体酪氨酸磷酸酶系统(自学) 酶受体系统酶受体系统lGC (PKG)系统系统实例心钠素心钠素（ ANF） 特征 1. 不需要G蛋白 2. 酶受体 GC活性 3. 第二信使cGMP 4. 蛋白质激酶PKG心心钠素的作用
12、素的作用图解解一般性质：（1）通过该系统发挥作用的激素主要是一些生长因子（2）受体具有潜在的酪氨酸蛋白激酶的活性（3）受体具有高度保守的结构（4）一般会激活特定基因的表达，是将胞外信息转导到核内的最重要途径。（5）酪氨酸残基的脱磷酸化由专门的蛋白质酪氨酸磷酸酶催化完成。（6）该系统与细胞的癌变有密切的联系。lRTK 系统系统几种生几种生长因子受体的因子受体的结构构RTK系系统受体的激活受体的激活RTK系系统的分子机制的分子机制JAK-STAT 系统系统 实例实例: 脂瘦素脂瘦素 基本特征基本特征 这类膜受体尽管没有任何潜在的酶活性，但是在与相应的配体结合以后，也能产生与RTK系统类似的反应。组分：组分： 1. 配体和受体 2. JAK1 和JAK2 3.信号转导物与转录激活剂 （STATS） JAK-STAT信号信号转导系系统的作用的作用图解解离子通道受体系统离子通道受体系统乙酰胆碱的烟碱型受体乙酰胆碱的烟碱型受体四种平行的信息跨膜四种平行的信息跨膜转导系系统和相互和相互间的的联系系
