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1、pro-BNP:猝死预警新指标北京世纪坛医院 1.猝死(SCD)相关的因素2.BNP相关问题分析及其意义3.BNP能够较好的预测猝死1.1.何谓猝死?何谓猝死?猝死,一般指的是心源性猝死( sudden cardiac death, SCD),指由于心脏病发作而导致的突然死亡。ACC/AHA/ESC 2006指南定义为“死于不可预知的循环骤停,往往由于心律失常所致,症状发作1h内死亡”。1.1SCD常见原因有哪些?SCD作为常见的死亡原因,多见于冠心病、心肌病、心瓣膜病、原发性心电不稳(长Q-T间期综合征、预激综合征)及室性心律失常等,但实际上相当数量的患者发生SCD前并无心血管疾病的症状与体
2、征,也未因此对增加的SCD危险予以重视,并且迄今尚无一项试验能准确预测SCD。因此,全面认识SCD危险因素、识别SCD预警因子,进行SCD危险评估或分层是有效防止SCD的关键因素,具有十分重要的意义。1.2SCD的预警因子有哪些?心律失常心肌缺血LVEF 心电学指标心率变异性(heart rate variability,HRV):压力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)心率震荡现象(heart rate turbulence,HRT)QT离散度(QT dispersion)及QT间期动态变化信号平均心电图(SAECG)1.21心律失常 室性心律失常是SCD最主要
3、的原因。心悸、晕厥前兆和晕厥是室性心律失常最重要的症状,其中晕厥前兆(头昏、头晕、乏力或虚脱、黑蒙)和晕厥是血流动力学不稳定的表现;后者的含义是心律失常伴有低血压和组织灌注不足,如不及时治疗很可能导致休克或心脏骤停。若晕厥患者有心律失常或传导障碍,应警惕SCD发生,宜留院观察、评估1。1 Iribarren C,Crow RS,Hannah PJ,et a1Validation of death certificate diagnosis of out-of hospital sudden cardiac deathJ. Am J Cardiol,1998,82(1):50-531.22心肌缺
4、血心肌缺血致室性心律失常乃至SCD的作用已被广泛认知。早先的尸检资料表明,SCD中急性冠脉疾病最多,心肌缺血是冠心病患者尤其是既往无心肌梗死病史患者发生SCD的最主要原因*。冠心病患者如有症状异常、心绞痛恶化包括疼痛程度加重或频繁发作伴ST段压低2mm以上、持续时间延长、药物治疗无效、以及伴有血压和/或心率改变、电解质紊乱及心电图改变等,应高度警惕猝死发生*1。 1 Iribarren C,Crow RS,Hannah PJ,et a1Validation of death certificate diagnosis of out-of hospital sudden cardiac deat
5、hJ. Am J Cardiol,1998,82(1):50-531.23 LVEF 目前普遍认为左室功能不全或LVEF低下是器质性心脏病患者死亡包括SCD的一个强预测因子。在MACAS(the marburg cardiomyopathy study)前瞻性研究中,对343例LVEF45%非缺血性心肌病患者随访52个月,结果显示LVEF是心律失常的最显著预测因子,窦性心律患者LVEF每下降10%相对危险度为2.3(95% CI 1.53.3,P0.0001),房颤患者LVEF每下降10%相对危险度为4.5(95% CI 1.513.2,P0.0001) 2。Saxon 等研究表明,SCD危险
6、随NYHA(纽约心脏学会)心功能的恶化而增加(95%CI 1.614.26,P20%,SCD危险随之降低(95%CI 0.350.87,P=0.01)。2 Grimm W, Christ M, Bach J, et al. Noninvasive arrhythmia risk stratification in idiopathic dilated cardiomyopathy: results of the marburg cardiomyopathy studyJ. Circulation,2003,108(23):2883-2891.1.24心电学指标微伏T波交替(microvolt
7、T-wave alternans,MTWA):MTWA是运动试验或心房起搏过程中每搏心跳T波振幅或形态的变化,可能反映在时间和/或空间上心室复极离散的异质性。MTWA异常不仅增加心律失常死亡率的风险,而且与各种原因导致的死亡率风险增高有关3。3 Chow T, Kereiakes DJ, Barmodulation C, et al. Prognostic utility of microvolt T-wave alternans in risk stratification of patients with ischemic cardiomyopathyJ. J Am Coll Cardio
8、l, 2006,47(9):1820-1827.1.25心率变异性(heart rate variability,HRV)HRV的下降同自主神经功能失衡相关。在La Rovere的研究中,共入选1284例AMI 28天内的生存者,平均随访21个月,主要研究终点是心脏死亡率,结果显示低HRV对心脏性死亡的高危险有显著的预测价值,并独立于LVEF,但该研究并未单独观察SCD的情况4。4 La Rovere MT, Bigger TJ, Marcus FI, et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction
9、of total cardiac mortality after myocardial infarctionJ. Lancet,1998,351(9101):478-484. 1.26 心率震荡现象(heart rate turbulence,HRT)HRT是指发生室性早搏后窦性心律短暂的波动,表现为短暂的初期心率加速和紧随其后的心率减慢,反映窦房结的双向变时功能。当人体自主神经功能完好时,这种短暂的变化会以HRT的形式立即显现,而自主神经功能受损时这种变化会减弱或消失。MI后自主节律和反射研究显示,HRT异常是心脏骤停的预测指标,且不受心功能、-受体阻滞剂的影响5。 5 Ghuian A,R
10、eid F,La Rovere MT,et a1. Heart rate turbulence based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrestThe autonomic tone and reflexes after myocardial infarction substudyJAm J Cardiol 2002,89(2):184-190. 1.27 QT离散度(QT dispersion,QTd)及QT间期动态变化QT间期延长对长QT间期综合征(long QT syndrome,LQTS)SCD的预测是有价值的。Padmanabh
11、an等的研究纳入2265例LVEF40%的患者,结果显示QT延长和QTd增大都是心脏性死亡的预测因素,只是QT延长较QTd增大的预后意义更为显著6。 6 Padmanabhan S, Silvet H, Amin J, et al. Prognostic value of QT interval and QT dispersion in patients with left ventricular systolic dysfunction: results from a cohort 2265 patients with on ejection fraction of 40%J. Am Hea
12、rt J, 2003,145(1):132-138.1.28信号平均心电图(signal-averaged electrocardiogram,SAECG)SAECG是用来监测QRS波群结束时的低振幅、高频率电信号,如心室晚电位。由于心室晚电位与局部区域心室肌的延迟激活有关,而后者可能是构成起动与维持折返激动的基础,因此,异常的SAECG可能是AMI幸存者SCD的强预警因子。早期研究证实SAECG对于MI后患者的预后评估有价值,只是这些研究中的SAECG阳性预测值均较低(30%) 7,8。 7 El-Sherif N, Denes P, Katz R, et al. J Am Coll Car
13、diol, 1995,25:908-914. 8 Steinberg JS, Regan A, Sciacca RR, et al. Predicting arrhythmic events after acute myocardial infarction using signal-averaged electrocardiogramJ. Am J Cardiol, 1992,68(1):13-21. 综上,心电学指标作为预测SCD的重要因子近年虽受到一定程度的关注,并在某些领域显示了可喜的结果。但任何单个指标的预测价值均有限,若多个指标联合应用,或与其他非同类指标如血清学指标等联合,预测的
14、准确性有望提高。2. 血清学指标2.1 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)2.2BNP or pro-BNP2.1 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)大量研究证实,CRP不仅是反映冠心病炎症病变的主要标志物,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用,AMI患者血清中CRP升高程度和梗死面积大小以及SCD有明显相关性,不稳定性心绞痛患者的CRP水平与患者并发症和猝死率也是相关的;CRP水平还是评估心血管疾病危险的重要指标之一,并独立于一些传统危险预测因素如年龄、吸烟、胆固醇、血压、糖尿病等9。 9 Pepys MB, Hirschifield GM
15、. C-reactive protein: a critical updateJ. J Clin Invest, 2003,111(12):1805-1812.2.2 钠尿肽(BNP)或N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)一种心脏神经激素,在血容量增加和压力负荷增加时反应性的从心室分泌。N-T-proBNP由76个氨基酸组成,半衰期长至大于1h、受激动神经激素系统和血流动力学改变的影响较小、体内、外浓度下降较慢,并且经肾脏代谢,故不受抑制肽链内切酶的影响,而轻度、中度肾功能不全对NTproBNP和BNP的影响未见差异10 。因此,NTproBNP比BNP稳定性好,更适合临床应用。因此,目前
16、临床应用中已逐渐呈现NT-pro-BNP取代BNP的趋势。10 Johannea Steiner,Maya GugtinBNP 01NTpmBNP a cliniciansperspectiveIntemafiortal Journal of Cardiology2008,129:514 2.21.生物学结构在肌肉细胞中,BNP是由preproBNP(前BNP肽原,134个氨基酸多肽)获得,此前BNP肽原由proBNP(BNP肽原)108个氨基酸,加上26个氨基酸的信号肽组成的。BNPB-type natriuretic peptide, 由26个氨基酸残基组成的,其结构与ANP极为相似。BN
17、P不象ANP需要包装到分泌颗粒中,在BNP被释放到血液前,proBNP必须是超量的。这样,BNP作为无活性的代谢产物,它的浓度是不会波动的。2.22 分布BNP不仅存在于脑内,而且存在于垂体、心脏、肺等组织。在心脏中,BNP主要存在于左右心房,其中右心房含量最高。心室也有BNP,有证据证明,心脏释放的BNP中,约60%来自心室。血浆和脑脊液中都有BNP。在血浆中,BNP的浓度约为411ngl,约为血浆ANP水平的130150。脑脊液中BNP的浓度约为10ngl.2.23. 临床意义血浆脑利钠肽(BNP)水平血浆BNP是近来研究较多的化学因子,它是一种心脏神经激素,只在血容量增加和压力负荷增加时
18、反应性的从心室分泌,BNP水平的升高可反映左室舒张末压的升高,不论是收缩功能不全和舒张功能减低引起的心力衰竭均有此改变,对于心力衰竭的诊断有很大的意义。2.231 pro- BNP在心力衰竭诊断中的价值在所有神经肽系统中pro- BNP是最具前途的用于常规诊断的标志,在诊断左室功能不全方面优于其他神经激素。对心脏科医生来说,检测BNP可以帮助监测、治疗左心功能不全者,特别是高危病人及评价左室功能不全和心肌梗塞(MI)病人预后,且BNP升高足以提示需对病人进行随访。2.232 钠尿肽(BNP)或N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)Berger等观察了452例LVEF35%的心力衰竭患者的BN
19、P水平在评估预后中的价值,结果显示3年内共有89例死亡,其中44例(49%)为SCD;单变量分析SCD危险因素为BNP、LVEF、NT-proBNP、收缩压、内皮素和NYHA心功能分级;多变量分析显示,BNP水平是唯一的SCD独立预测因子31。Richards等对220例AMI患者进行了14个月的随访,结果显示BNP是AMI后发生心力衰竭和死亡的独立预测因子32。 11 Berger R,Huelsman M,Strecker K,et a1B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic hea
20、rt failureJCirculation,2002,105(20):2392-2397. 12 Richards AM, Nicholls MG, Espiner EA, et al. B-type natriureic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarctionJ. Circulation, 2003,107(22):2786-2792. 2.233 BNP与心绞痛在冠心病心绞痛病人,在心绞痛发作时有血浆BNP升高。一组报道显示33例UAP病人BNP浓度明显高于稳定心绞痛(SAP)和对照
21、组,但3组间ANP浓度无明显差异,在经过药物治疗,心绞痛症状缓解后BNP水平回到对照水平,而ANP不变。在缺血性心力衰竭,与无心力衰竭者比较ANP、BNP升高,BNPANP比值在NYHA分级IV级者高于III级者,为(2.670.87)ngL对(1.520.59)ngL,在心绞痛组,BNP或ANP升高者有亚临床收缩或舒张功能不全。BNP升高是比ANP更好的反映疾病分期和预后的指标。2.234 心力衰竭的预后评价临床研究证实,阻滞剂、ACE抑制剂的应用及一些新技术的开展可以明显改善的预后,提高生存率,但仍有大量心力衰竭患者未能接受理想的治疗,因此尽管近期临床研究显示,随着时间的进展,心力衰竭的预
22、后明显改善,但在人群研究中改善仍不明显。2.235 心房钠尿肽还是AMI后判断预后的良好指标在MI后24个月随访期间,N-BNP160pmolL的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为91%,72%,39%和97%,高于其他生化指标和LVEF。对左心衰竭的预测,血浆N-BNP145pmolL时的敏感性和阴性预测值与其他心脏激素相似,优与髓质素和儿茶酚胺、LVEF。70例AMI,平均65岁,随访期间11例死于心脏原因,Kaplan-Meier分析显示,在入院时及第2天BNP中位数者死亡率高于BNP中位数者。多因素分析显示,仅有BNP对LVEF40%有独立预测价值,生存分析显示BNP为死亡的最强预报因子,在BNP低于中位数(27pmolL)者4个月内无死亡发生,总随访期仅326例发生死亡。有心力衰竭发生中,85%发生在高于中位数者。所以推荐将N-BNP或BNP作为AMI后的常规检查。总结:BNP尤其是pro-BNP能够较好的预测与猝死相关的多种因素,从而早期预测猝死(SCD)的风险,便于进行早期危险分层,指导治疗方法和药物的选择,在临床工作中有广泛的重大的意义和应用前景。因此我们临床医生,尤其是心内科医生一定要重视并良好的应用这一指标,更好的为病人服务。