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1、常用抗菌药物不良反应及防范常用抗菌药物不良反应及防范 深圳市药品医疗器械评价中心 吴斌抗感染药物的概念抗感染药物的概念抗微生物药抗微生物药物物抗感染药物抗感染药物抗菌药物抗菌药物抗生素抗生素抗菌素？抗菌素？ 抗感染药物的概念不清抗感染药物的概念不清使用剂量越大效果越好使用剂量越大效果越好耐药问题可以通过提高使用剂量解决耐药问题可以通过提高使用剂量解决有些药有些药小剂量使用，慢慢用，毒性小小剂量使用，慢慢用，毒性小抗菌药物使用方面存在的问题抗菌药物使用方面存在的问题头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类第一代第一代第二代第二代第三代第三代头孢噻吩头孢噻吩头孢唑啉头孢唑啉头孢拉定头孢拉定头孢硫脒头孢硫脒头
2、孢噻啶头孢噻啶头孢罗齐头孢罗齐头孢呋辛头孢呋辛头孢孟多头孢孟多头孢尼西头孢尼西头孢替安头孢替安头孢雷特头孢雷特头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮头孢唑肟头孢唑肟头孢咪唑头孢咪唑第四代第四代头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗氨基糖苷类l 链霉素链霉素l 庆大霉素庆大霉素l 妥布霉素妥布霉素l 西索米星西索米星l 奈替米星奈替米星 l 阿米卡星阿米卡星半合成类半合成类天然合成类天然合成类大环内酯类大环内酯类l 红霉素红霉素l 地红霉素地红霉素l 螺旋霉素螺旋霉素l 克拉霉素克拉霉素l 罗红霉素罗红霉素l 阿奇霉素阿奇霉素 l 氟红霉素氟红霉素 第一代第一代第二代：第二代
3、：对酸更稳定，更长的对酸更稳定，更长的t1/2喹诺酮类l第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸l第三代：诺氟沙星（氟哌酸）第三代：诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星依诺沙星（氟啶酸）（氟啶酸） 洛美沙星洛美沙星 诺氟沙星诺氟沙星 氧氧氟沙星氟沙星 环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星（左氧氟沙星（可乐必妥可乐必妥） 曲伐沙星曲伐沙星 司帕沙星司帕沙星l第四代：第四代： 帕珠沙星帕珠沙星 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 吉米沙星吉米沙星药物不良反应（药物不良反应（ADR）l是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量正常用法用量下，出现的有害和意料之外的反应。包括：副作用、毒
4、性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。20 20 世纪国际重大药害事件世纪国际重大药害事件(2)(2)年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法国碘二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961欧洲、南美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎 1万人，死亡5千人1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心律失常、心衰死亡3500人1963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒7856人，死5%1933-1972美国已烯雌酚 保胎（先兆流产阴道腺癌(女)300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害
5、2257人来自国外的数据来自国外的数据l据WHO统计，住院病人住院原因有5%10%的是药品的不良反应，而住院治疗期间，住院病人10% 20%出现不良反应。l1998年底，美国150家医院提供的39项研究报告表明，即使按照医嘱正常用法用量给药，美国仍有200万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，其中10.610.6万人因此而死亡。万人因此而死亡。l哈佛医学实践研究项目表明：美国住院病人死于药物不良反应的人数，仅次于中风、心梗、癌症，居社会人口死因的第四位第四位。不良反应上报流程不良反应上报流程医护人员发现药物不良反应填写药物不良反应报告表报告临床药学室上报广东省药品不良反应管理平台http:/2
6、19.135.157.146/adrms/常见不良反应常见不良反应变态反应变态反应发病机制发病机制：为外来的抗原性物质与体内抗体间发生的一种非正常的免疫反应。此类反应药理学上难以预测，与剂量无关，减少剂量后症状不会改善，必须停药。 临床表现临床表现：皮疹、过敏性休克，药物热，血管神经性水肿，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，再生障碍性贫血，接触性皮炎等。 过敏性休克的预防过敏性休克的预防l详细询问既往用药史，过敏史。l皮肤过敏试验。有一定的价值，但皮试阴性仍需提高警惕。 皮肤过敏试验的意义皮肤过敏试验的意义l2005年版中华人民共和国药典临床用药须知规定：为保证青霉素的用药安全，使用青霉素前必须
7、进行皮肤过敏试验，皮试阴性者方可使用。而对头孢菌素和其他一内酰胺类抗生素则无相关规定。l在国外，目前美国和大部分欧洲国家不进行皮肤过敏试验，原因是国外对头孢菌素的高聚化合物含量进行了控制，其过敏的发生率减少，而且国外专家普遍认为“使用抗生素前进行皮试缺乏有用性及实用性 ”l如果患者对青霉素类严重过敏，应禁用头孢类抗菌药物；如果患者对青霉素类一般过敏，可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物，现有的研究表明，青霉素类与一代头孢的交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和四代，因此，宜选用二、三、四代头孢，特别三、四代头孢更为安全。l临床使用头孢类抗菌药物，必须仔细询问病人药物过敏史 ，过敏反应是难以预测的
8、，过敏反应的发生不是医务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的救治措施，医院则要面临一定的法律风险 。l 皮试液浓度国内外差距大，国内目前推荐的浓度为300500ug/mL ，注射量为0.1mL。 青霉素脑病青霉素脑病l近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起 “青霉素脑病”。l青霉素脑病的主要症状有嗜睡、昏睡、昏迷等，也有幻觉、精神失常表现，更常见抽搐、惊厥、多发性肌痉挛、局限性或全身性癫痫发作等，严重者可引起死亡。如果病人既往有癫痫史，应用大剂量青霉素则可诱导发作。 肾损害肾损害l以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加，如联用
9、呋塞米，氨基糖苷类抗生素。 戒酒硫样反应戒酒硫样反应l有数例报道使用头孢类药物期间，饮酒或者使用含有乙醇的制品发生的戒酒硫样反应，亦称双硫仑样反应。临床表现：头痛，呼吸困难，视物模糊，面部潮红，精神错乱，昏迷、休克等，误诊，抢救不及时易导致死亡。 氨基糖甙类常见不良反应氨基糖甙类常见不良反应l耳毒性l肾毒性l神经肌肉阻滞作用l其他：周围神经炎，l二重感染等耳毒性耳毒性 部部 位位 容易引起该部位损害的药物容易引起该部位损害的药物 临床表现临床表现 耳耳 蜗蜗 新霉素、卡那霉素、丁胺卡新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、双氢链霉素等那霉素、双氢链霉素等 耳饱满感，头晕、耳鸣耳饱满感，头晕、耳鸣等，也
10、可无预兆、高频等，也可无预兆、高频听力先有减退、继以耳听力先有减退、继以耳聋聋 前前 庭庭 链霉素、庆大霉素、万古霉链霉素、庆大霉素、万古霉素、多粘菌素、米诺环素等素、多粘菌素、米诺环素等 眩晕、头痛、急剧动作眩晕、头痛、急剧动作时可发生恶心、呕吐、时可发生恶心、呕吐、伴眼球震颤、严重着可伴眼球震颤、严重着可平衡失调、步态不稳平衡失调、步态不稳 注：注： 氨基糖苷类药物中以奈替米星耳毒性为弱氨基糖苷类药物中以奈替米星耳毒性为弱 肾毒性肾毒性l主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋蛋白尿，管型、红细胞白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受的出现，尿量亦可受影响影响
11、，重者导致氮质重者导致氮质血症血症。神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用l由于该类药物可影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。如何减少氨基糖苷类药物的不良反应如何减少氨基糖苷类药物的不良反应l1. 妊娠期，新生儿，老年患者，肾功能不全的患者应尽量避免使用。l2. 应用时应注意剂量和疗程，注意加强耳，肾功能的监测，必要时可监测血药浓度。l3. 具有神经肌肉阻滞作用，故不能静推，不可与镇静药物，肌松药，全麻药，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免发生呼吸抑
12、制。l4. 最好一日一次给药。 肝损害肝损害l红霉素酯化物如依托红霉素和琥乙红霉素等，易引起胆汁淤积性黄疸，发生率高，临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛、可伴发热，易误诊为胆管性疾病。l特点： 初次发病一般在服药1020天以后，再次用药则发病时间提前。发病与剂量大小无关。肝组织学检查偶见肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润。也有人认为是变态反应所致。 喹诺酮类常见不良反应喹诺酮类常见不良反应l消化系统: 胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻.l神经系统：颅内压增高，惊厥、癫痫，精神症状等l骨关节反应：动物试验显示软骨损害。l心脏毒性：QT间期延长l其他：肌腱炎，血糖异常，光敏反应代表药物代表药
13、物：诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等司帕沙星的光敏反应司帕沙星的光敏反应在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比远远高于其他同类药品，尤其是光敏反应。司帕沙星的光敏反应病例报告共114例，占总报告数的6.07%。光敏反应患者主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。据统计据统计, ,临床上沙星类抗生素导致光毒性反应的发生率为临床上沙星类抗生素导致光毒性反应的发生率为0.1%-3%,0.1%-3%,主要表现为在光照皮肤处出现红肿、发热、瘙痒、疱疹等症状。主要表现为在光照皮肤处出现红肿、发热、瘙痒、疱疹等症状。美国临床试验发现美国临床试
14、验发现, ,在在15851585名使用沙星类抗生素的患者中名使用沙星类抗生素的患者中, ,有有126126名发生了光毒性反应名发生了光毒性反应, ,有人口服一次即可发生。这类药物有有人口服一次即可发生。这类药物有包括诺氟沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、包括诺氟沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星司帕沙星、培氟沙星等洛美沙星司帕沙星、培氟沙星等 一般而言一般而言, ,氟诺酮类药物的光毒性反应程度为氟诺酮类药物的光毒性反应程度为克林沙星克林沙星 司帕沙星司帕沙星 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 曲伐沙星曲伐沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙依诺沙星星 诺氟沙星诺氟沙
15、星 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星。左氧氟沙星。莫西沙星的肝损害莫西沙星的肝损害在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星肝损害病例共62例，占总报告数的2.0%，其中严重病例15例，占肝损害病例的24.2%。患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现在首次用药后1-2天，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸等。在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重肝损害的患者。因此，医生在处方莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患
16、者的肝功能状况，权衡用药利弊。帕珠沙星的肾损害帕珠沙星的肾损害在帕珠沙星的严重病例中，严重肾损害比例相对较高。帕珠沙星肾损害病例共24例，占总病例数的1.0%，表现为尿频、血尿、蛋白尿、结晶尿、尿液浑浊、肾功能异常、少尿等，其中严重病例6例，均表现为急性肾功能衰竭。在这些肾功能衰竭病例中，患者用药时间为1-6天，不良反应发生时间从数分钟到数天不等，2例患者明确有肾脏疾病（肾结石、糖尿病性肾病），1例明确为帕珠沙星结晶析出致急性肾功能损害。急性肾功能衰竭为帕珠沙星已知的不良反应，医生在为有肾脏疾病史的患者处方该药品时应格外慎重，权衡用药利弊，如需用药应考虑调整药物剂量。诺氟沙星诺氟沙星中枢神经系
17、统损害中枢神经系统损害l颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。l锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。 l精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量 神经系统神经系统l惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明氟喹诺酮类药物可抑制脑内抑制性递质-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。l药师建议：肾功能减退，或有中枢神经系统基础疾病的患者，不宜应用。血糖异常血糖异常l加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿病史无关, 且高血糖症的发生多于
18、低血糖症。鉴于该严重不良反应，2006 年5 月15 日，百时美施贵宝公司(BMS) 宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂，并从全球撤市。心脏毒性：心脏毒性：l如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究 。 肌腱炎肌腱炎l主要表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。法国的资料显横纹肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最常见的喹诺酮药物,在对400例病例分析发现,以氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星和培氟沙星治疗的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱损伤发生,其中大多数的病人(70%)是60岁以上的老年人
19、,肌腱损伤的出现通常从开始治疗到症状发作大约1150左右。替马沙星事件替马沙星事件lFDA在替马沙星上市后，相继收到与之有关的低血糖报告、溶贫伴肾衰及死亡的报道。ABBOTT公司在FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。 林可霉素类常见不良反应林可霉素类常见不良反应l神经肌肉阻滞作用l二重感染：伪膜性肠炎代表药物：林可霉素，克林霉素神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用l作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。l林可霉素、克林霉素与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素(氨基糖苷类、万古霉素类) 等联用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与
20、中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。伪膜性肠炎伪膜性肠炎l抗生素相关性腹泻最严重的形式之一。l发病机制发病机制：由于广谱抗生素的使用，导致肠道正常菌群的破坏，病原微生物的异常繁殖而引起腹泻。主要致病菌为艰难梭菌，产生的肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B）,可导致结肠黏膜损害和炎症。耳毒性及肾毒性耳毒性及肾毒性l老年人，肾功能不全的患者易发生。l万古霉素能透过胎盘屏障，导致胎儿第8队脑神经损害，FDA对万古霉素安全性分级为C级，妊娠期应避免应用。l血药浓度监测：万古霉素峰值高于50mg/L,谷值高于10mg/L为中毒范围。l替考拉宁耳毒性及肾毒性发生率要低于万古霉素。 小结：小结：l抗菌药物是把双刃剑，临床医生除了了解其抗菌谱及适应症外，也应该了解其不良反应，这样可以提高临床用药安全性，规避医疗风险。l临床医生应当养成良好的习惯，发现了可能的药物不良反应，应及时上报。
