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1、医医 学学 遗遗 传传 学学 单基因病单基因病本章节重点本章节重点vv单基因病的概念单基因病的概念单基因病的概念单基因病的概念vv系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析vv各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征vvADAD的各种类型的各种类型的各种类型的各种类型vv影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素vv单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计如如如如果果果果一一一一种种种种遗遗遗
2、遗传传传传病病病病的的的的发发发发病病病病仅仅仅仅仅仅仅仅涉涉涉涉及及及及到到到到一一一一对对对对基基基基因因因因，这这这这个个个个基基基基因因因因称称称称为为为为主主主主基基基基因因因因(major (major gene)gene)，其其其其导导导导致致致致的疾病称为的疾病称为的疾病称为的疾病称为单基因病单基因病单基因病单基因病。单基因病单基因病单基因病单基因病：由致病主基因引起的遗传病。由致病主基因引起的遗传病。由致病主基因引起的遗传病。由致病主基因引起的遗传病。单基因病单基因病孟德尔遗传孟德尔遗传孟德尔遗传孟德尔遗传(Mendelian inheritance)(Mendelian i
3、nheritance)OMIM Statistics for April 23, 2006Autosomal 15686X-linked 930Y-linked 56Mitochondrial 6316735第一节第一节 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病致致致致病病病病基基基基因因因因位位位位于于于于常常常常染染染染色色色色体体体体上上上上，在在在在与与与与正正正正常常常常的的的的等等等等位位位位基基基基因因因因形形形形成成成成杂杂合合合合子子子子时时可可可可导导致致致致个个个个体体体体发发病病病病，即即即即致致致致病病病病基基基基因因因因决决决决定定定定的的的的是是是是显显性性性性性性性
4、性状状状状，所所所所引引引引起起起起的的的的疾疾疾疾病病病病称称称称常常常常染染染染色色色色体体体体显显显显性性性性( ( ( (autosomal autosomal dominancedominance，ADAD) ) ) )遗传病遗传病遗传病遗传病。 基本概念基本概念基因座基因座基因座基因座(locus)(locus)等位基因等位基因等位基因等位基因(allele)(allele) 基因型基因型基因型基因型(genotype)(genotype)表型表型表型表型(phenotype)(phenotype)纯纯合子合子合子合子(homozygote) & (homozygote) & 杂杂
5、合子合子合子合子(heterozygote)(heterozygote) 显显性性性性(dominant) & (dominant) & 隐隐性性性性(recessive)(recessive) 遗传学基本术语遗传学基本术语纯纯合合子子/ /体体：如如果果在在同同一一个个位位点点上上两两个个等等位位基基因因是是相相同同的的，称称为为纯纯合合子子（HomozygousHomozygous），这这样样的的个个 体体 称称 为为 纯纯 合合 体体（HomozygotesHomozygotes）杂合子杂合子/ /体体：如果在同如果在同一个位点上两个等位基因一个位点上两个等位基因是不同的，称为杂合子是不
6、同的，称为杂合子（HeterozygousHeterozygous），），这样这样的个体称为杂合体的个体称为杂合体（HeterozygoteHeterozygote）研究方法研究方法 系系系系谱谱谱谱分分分分析析析析(pedigree (pedigree analysis)analysis)：对对对对具具具具有有有有某某某某个个个个性性性性状状状状的的的的家家家家系系系系成成成成员员员员的的的的性性性性状状状状分分分分布布布布进进进进行行行行观观观观察察察察分分分分析析析析。通通通通过过过过对对对对性性性性状状状状在在在在家家家家系系系系后后后后代代代代的的的的分分分分离离离离或或或或传传传传
7、递递递递方方方方式式式式来来来来推推推推断断断断基基基基因因因因的的的的性性性性质质质质和和和和该该该该性性性性状状状状向向向向某某某某些家系成员传递的概率。些家系成员传递的概率。些家系成员传递的概率。些家系成员传递的概率。 先证者先证者先证者先证者(proband)(proband)或或或或索引病例索引病例索引病例索引病例(index case)(index case)系谱常见符号系谱常见符号系谱常见符号系谱常见符号 1 2 1 2 3AaaaP1 : 1F1配子配子一、常见的婚配型二、常染色体显性遗传病的系谱特征二、常染色体显性遗传病的系谱特征vv患患患患者者者者双双双双亲亲亲亲中中中中有
8、有有有一一一一方方方方发发发发病病病病，致致致致病病病病基基基基因因因因由由由由患患患患者者者者亲亲亲亲代代代代传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。vv患者的子女有患者的子女有患者的子女有患者的子女有1/21/2的发病风险。的发病风险。的发病风险。的发病风险。vv因因因因为为为为致致致致病病病病基基基基因因因因位位位位于于于于常常常常染染染染色色色色体体体体上上上上，其其其其传传传传递递递递不不不不涉涉涉涉及及及及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。到性别决定，所以男女
9、有同样的发病可能。到性别决定，所以男女有同样的发病可能。到性别决定，所以男女有同样的发病可能。 vv由由由由先先先先证证证证者者者者向向向向上上上上连连连连续续续续几几几几代代代代都都都都能能能能看看看看到到到到患患患患者者者者，即即即即这这这这类类类类遗传病有连续遗传的现象。遗传病有连续遗传的现象。遗传病有连续遗传的现象。遗传病有连续遗传的现象。 三、常染色体显性遗传病的类型三、常染色体显性遗传病的类型vv一、一、一、一、完全显完全显完全显完全显性性性性遗传遗传遗传遗传(complete dominance)(complete dominance)完全显性完全显性杂杂杂杂合合合合子子子子患患
10、患患者者者者( (AaAa) )表表表表现现现现出出出出和和和和显显显显性性性性纯纯纯纯合合合合子子子子( (AAAA) )完完完完全相同的表型。全相同的表型。全相同的表型。全相同的表型。 1 2 1 2 1 2 3 4 1 2 3 4 1 1并指并指并指并指 型型型型 (MIM 185900 )(MIM 185900 )（二）不完全显性（二）不完全显性杂杂杂杂合合合合子子子子( (AaAa) )的的的的表表表表型型型型介介介介于于于于显显显显性性性性纯纯纯纯合合合合子子子子( (AAAA) )和和和和正正正正常常常常的的的的隐性纯合子隐性纯合子隐性纯合子隐性纯合子( (aaaa) )之间。之
11、间。之间。之间。也称也称也称也称半显性半显性半显性半显性(semidominance)(semidominance)。 1 2 1 2 3 1软骨发育不全系谱软骨发育不全系谱软骨发育不全系谱软骨发育不全系谱(MIM 100800)(MIM 100800)（三）共显性遗传（三）共显性遗传是是是是指指指指不不不不同同同同等等等等位位位位基基基基因因因因之之之之间间间间没没没没有有有有显显显显性性性性和和和和隐隐隐隐性性性性的的的的关关关关系系系系，在在在在杂杂杂杂合合合合子子子子中中中中这这这这些些些些等等等等位位位位基基基基因因因因所所所所决决决决定定定定的的的的性性性性状状状状都能充分完全的表
12、现出来。都能充分完全的表现出来。都能充分完全的表现出来。都能充分完全的表现出来。 ABOABO血型系统血型系统血型系统血型系统 ( (MIM 110300)MIM 110300)MNMN血型系统血型系统血型系统血型系统 ( (MIM 111300)MIM 111300)（四）不规则显性（四）不规则显性带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子( (AaAa) )，受受受受某某某某种种种种遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素或或或或环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的影影影影响响响响有有有有时时时时表表表表现现现现为为为为疾疾疾疾病病病病，而而而而有有有有时
13、时时时没没没没有有有有表表表表现现现现出出出出相相相相应应应应的的的的病病病病症症症症。即即即即这这这这一一一一疾疾疾疾病病病病有有有有时时时时表表表表现现现现为为为为显显显显性性性性，有有有有时时时时又又又又表表表表现现现现为为为为隐隐隐隐性性性性。系系系系谱谱中中中中可可可可出出出出现现隔隔隔隔代代代代遗遗传传( (skipped generation)skipped generation)的的的的现现象。象。象。象。 不规则显性不规则显性多指轴后多指轴后多指轴后多指轴后AA型型型型 (MIM 174200)(MIM 174200) 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2
14、3 1 2 31 21 2影响单基因遗传病发病的因素影响单基因遗传病发病的因素 外外外外显显显显率率率率(penetrance)(penetrance)：指指指指一一一一定定定定基基基基因因因因型型型型的的的的个个个个体体体体在在在在特特特特定定定定的的的的环环环环境境境境中中中中形形形形成成成成相相相相应应应应的的的的表表表表型型型型的的的的比比比比例例例例，一般用百分率一般用百分率一般用百分率一般用百分率( () )表示。表示。表示。表示。 完全外显完全外显完全外显完全外显(complete penetrance)(complete penetrance)不不不不完全外显完全外显完全外显完
15、全外显(incomplete penetrance)(incomplete penetrance)表表 现现 度度表表表表现现现现度度度度(expressivity)(expressivity)：指指指指在在在在环环环环境境境境因因因因素素素素和和和和遗遗遗遗传传传传背背背背景景景景的的的的影影影影响响响响下下下下具具具具有有有有同同同同一一一一基基基基因因因因型型型型的的的的不不不不同同同同个个个个体体体体在在在在性状或疾病的表现程度上产生的差异。性状或疾病的表现程度上产生的差异。性状或疾病的表现程度上产生的差异。性状或疾病的表现程度上产生的差异。 表表 现现 度度蓝色巩膜蓝色巩膜蓝色巩膜蓝
16、色巩膜多发性骨折多发性骨折多发性骨折多发性骨折传导性耳聋传导性耳聋传导性耳聋传导性耳聋成骨发育不全成骨发育不全成骨发育不全成骨发育不全 型型型型 (MIM 166200)(MIM 166200)表表 现现 度度蓝色巩膜蓝色巩膜蓝色巩膜蓝色巩膜多发性骨折多发性骨折多发性骨折多发性骨折传导性耳聋传导性耳聋传导性耳聋传导性耳聋成骨发育不全成骨发育不全成骨发育不全成骨发育不全 型型型型 (MIM 166200)(MIM 166200) 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 1 2Marfan综合征综合征(MIM 134797)表表 现现 度度Marfan综合征
17、综合征(MIM 134797)表表 现现 度度Marfan综合征综合征(MIM 134797)表表 现现 度度Marfan综合征综合征(MIM 134797)表表 现现 度度vv基因的多效性基因的多效性(pleiotropy)影响单基因遗传病发病的因素影响单基因遗传病发病的因素 vv表现度表现度(expressivity)外显率外显率基因多效性基因多效性 基基因因多多效效性性(pleiotropy)：一一个个基基因因有有多多种种生物学效生物学效应。 基基基基因因因因的的的的初初初初始始始始效效效效应应应应：指指指指基基基基因因因因通通通通过过过过转转转转录录录录和和和和翻翻翻翻译译译译过程指导
18、一条多肽链的合成过程指导一条多肽链的合成过程指导一条多肽链的合成过程指导一条多肽链的合成。 基基基基因因因因的的的的次次次次级级级级效效效效应应应应：指指指指由由由由多多多多肽肽肽肽链链链链所所所所构构构构成成成成的的的的蛋蛋蛋蛋白质或酶所参与或控制的各种生理过程白质或酶所参与或控制的各种生理过程白质或酶所参与或控制的各种生理过程白质或酶所参与或控制的各种生理过程。 基因多效性基因多效性 基基因因多多效效性性(pleiotropy)：一一个个基基因因有有多多种种生物学效生物学效应。 （五）延迟显性（五）延迟显性带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子(
19、(AaAa) )个个个个体体体体在在在在出出出出生生生生时时时时未未未未表表表表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。HuntingtonHuntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱(MIM 143100)(MIM 143100) 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 1 2 1 2 3 1 2 340404242454521213232基因基因基因基因( ( IT15 IT15 ) )：4p16.34p16.3遗传印记遗传印记遗传
20、印记遗传印记动态突变动态突变动态突变动态突变延迟显性延迟显性HuntingtonHuntington舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱舞蹈症系谱(MIM 143100)(MIM 143100) 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 1 2 1 2 3 1 2 340404242454521213232带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子( (AaAa) )个个个个体体体体在在在在出出出出生生生生时时时时未未未未表表表表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发
21、病。现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。六六六六、从从从从性性性性遗遗传传(sex-conditioned (sex-conditioned inheritance)inheritance)：是是是是指指指指位位位位于于于于常常常常染染染染色色色色体体体体上上上上的的的的基基基基因因因因在在在在不不不不同同同同的的的的性性性性别别有有有有不不不不同同同同的的的的表表表表达达达达程程程程度度度度和和和和表表表表达达达达方方方方式式式式，从从从从而而而而造造造造成成成成男男男男女女女女性性性性状状状状分分分分布布布布上上上上的的的的差差差差异异异异( (秃秃秃秃顶顶顶顶，MIM MIM 1
22、09200109200) )。 七七七七、限限限限性性性性遗遗传传(sex-limited (sex-limited inheritance)inheritance)：是是是是指指指指常常常常染染染染色色色色体体体体上上上上的的的的基基基基因因因因只只只只在在在在一一一一种种种种性性性性别别中中中中表表表表达达达达，而而而而在另一种性在另一种性在另一种性在另一种性别别完全不表达。完全不表达。完全不表达。完全不表达。 vv延迟显延迟显延迟显延迟显性性性性遗传遗传遗传遗传(delayed dominance)(delayed dominance)vv共显性遗传共显性遗传共显性遗传共显性遗传(cod
23、ominance)(codominance)vv不规则显不规则显不规则显不规则显性性性性遗传遗传遗传遗传(irregular dominance)(irregular dominance)vv完全显完全显完全显完全显性性性性遗传遗传遗传遗传(complete dominance)(complete dominance)vv不完全显性遗传不完全显性遗传不完全显性遗传不完全显性遗传(incomplete dominance)(incomplete dominance)常染色体显性遗传病的类型常染色体显性遗传病的类型第二节第二节 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病致致致致病病病病基基基基因因因因位
24、位位位于于于于常常常常染染染染色色色色体体体体上上上上，只只只只有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的纯纯纯纯合合合合子子子子才才才才发发发发病病病病，称称称称为为为为常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性(autosomal (autosomal recessiverecessive，AR)AR)遗传病遗传病遗传病遗传病。带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子不不不不得得得得病病病病，但但但但可可可可把把把把致致致致病病病病基基基基因因因因向向向向后后后后代代代代传传传传递递递递，并并并并可可可可能能能能造造造造成成成成后后后后代
25、代代代发发发发病病病病。这这这这种种种种个个个个体叫体叫体叫体叫携带者携带者携带者携带者(carrier)(carrier)。 一、常见的婚配类型一、常见的婚配类型P1 : 1 : 1 :1 : 1 : 1 : 1 1F1配子配子配子配子vv病人的双亲一般不患病，但都是携带者。病人的双亲一般不患病，但都是携带者。病人的双亲一般不患病，但都是携带者。病人的双亲一般不患病，但都是携带者。 vv患患患患者者者者的的的的同同同同胞胞胞胞有有有有1/41/41/41/4的的的的发发发发病病病病可可可可能能能能，男男男男女女女女发发发发病病病病机机机机会均等。会均等。会均等。会均等。 vv系系系系谱谱谱谱
26、中中中中一一一一般般般般见见见见不不不不到到到到连连连连续续续续几几几几代代代代发发发发病病病病的的的的连连连连续续续续遗遗遗遗传现象，往往出现散发病例。传现象，往往出现散发病例。传现象，往往出现散发病例。传现象，往往出现散发病例。 vv近亲结婚可使发病风险明显增加。近亲结婚可使发病风险明显增加。近亲结婚可使发病风险明显增加。近亲结婚可使发病风险明显增加。 二、常染色体隐性遗传病的系谱特征二、常染色体隐性遗传病的系谱特征AR分析时应注意的两个问题分析时应注意的两个问题vv临临临临床床床床对对对对患患患患者者者者同同同同胞胞胞胞发发发发病病病病风风风风险险险险的的的的统统统统计计计计常常常常比比
27、比比预预预预期的期的期的期的1/41/41/41/4高高高高vv近亲结婚近亲结婚近亲结婚近亲结婚明显提高明显提高明显提高明显提高ARAR病的发病风险病的发病风险病的发病风险病的发病风险 vv目目目目前前前前, ,临临临临床床床床对对对对患患患患者者者者同同同同胞胞胞胞发发发发病病病病风风风风险险险险的的的的统统统统计计计计常常常常比比比比预预预预期期期期的的的的1/41/4高高高高? ?vv完完完完全全全全确确确确认认认认(complete (complete ascertainment): ascertainment): 在在在在ADAD病病病病家家家家系系系系中中中中，父父父父母母母母一一
28、一一方方方方患患患患病病病病时时时时，子子子子女女女女有有有有1 1个个个个以以以以上上上上患患患患病病病病的的的的人人人人或或或或无无无无患患患患病的人均被确认，所得数据完整，称为完全确认。病的人均被确认，所得数据完整，称为完全确认。病的人均被确认，所得数据完整，称为完全确认。病的人均被确认，所得数据完整，称为完全确认。vv不不不不完完完完全全全全确确确确认认认认(incomplete (incomplete ascertainment)ascertainment)：在在在在ARAR病病病病中中中中， 父父父父母母母母均均均均为为为为携携携携带带带带者者者者，子子子子女女女女中中中中有有有有
29、一一一一个个个个以以以以上上上上患患患患病病病病者者者者的的的的家家家家庭庭庭庭才才才才能能能能被被被被确确确确认认认认，而而而而无无无无患患患患病病病病子子子子女女女女的的的的家家家家庭庭庭庭被被被被漏漏漏漏检检检检，称为不完全确认或截短确认。称为不完全确认或截短确认。称为不完全确认或截短确认。称为不完全确认或截短确认。一对夫妇都是携带者一对夫妇都是携带者一对夫妇都是携带者一对夫妇都是携带者 生生生生一一一一个个个个孩孩孩孩子子子子：如如如如果果果果这这这这个个个个孩孩孩孩子子子子无无无无病病病病（几几几几率率率率为为为为3/43/4），就就就就将将将将被被被被漏漏漏漏检检检检；如如如如果果
30、果果这这这这个个个个孩孩孩孩子子子子患患患患病病病病（几几几几率率率率为为为为1/41/4），将将将将被被被被检检检检出出出出。所所所所以以以以，在在在在多多多多个个个个只只只只生生生生一一一一个个个个孩孩孩孩子子子子的的的的家庭中统计，子女中的患病比例将为家庭中统计，子女中的患病比例将为家庭中统计，子女中的患病比例将为家庭中统计，子女中的患病比例将为100%100%； 生生生生 二二二二 个个个个 孩孩孩孩 子子子子 ：如如如如 果果果果 这这这这 个个个个 孩孩孩孩 子子子子 无无无无 病病病病 的的的的 几几几几 率率率率 为为为为3/43/43/4=9/163/4=9/16，将将将将被
31、被被被检检检检出出出出。两两两两个个个个孩孩孩孩子子子子中中中中有有有有一一一一个个个个孩孩孩孩子子子子患患患患病病病病的的的的几几几几率率率率为为为为（1/41/43/43/4）+ +（3/43/41/41/4）=6/16=6/16，将将将将被被被被检检检检出出出出；两两两两个个个个孩孩孩孩子子子子均均均均患患患患病病病病的的的的几几几几率率率率为为为为1/41/41/4=1/161/4=1/16，也也也也将将将将被被被被检检检检出出出出。因因因因此此此此，总总总总的的的的看看看看来来来来，在在在在共共共共生生生生两两两两个个个个孩孩孩孩子子子子的的的的家家家家庭庭庭庭中中中中，子子子子女女
32、女女患患患患病病病病的的的的比比比比例例例例接接接接近近近近1/21/2，而非，而非，而非，而非1/41/4。C C：校正比值校正比值校正比值校正比值 a a：先证者数先证者数先证者数先证者数 r r：同胞中受累人数同胞中受累人数同胞中受累人数同胞中受累人数 s s：同胞组人数同胞组人数同胞组人数同胞组人数 因因因因此此此此计计计计算算算算常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性遗遗遗遗传传传传病病病病的的的的子子子子女女女女的的的的发发发发病病病病率率率率时时时时，用用用用WeinbergWeinberg先证者法进行矫正：先证者法进行矫正：先证者法进行矫正：先证者法进行矫正：C a
33、(r 1)a (r 1)a (s 1)a (s 1)不完全确认不完全确认C a (r 1)a (r 1)a (s 1)a (s 1)=3/12=1/4AR分析时应注意的两个问题分析时应注意的两个问题vv临临临临床床床床对对对对患患患患者者者者同同同同胞胞胞胞发发发发病病病病风风风风险险险险的的的的统统统统计计计计常常常常比比比比预预预预期的期的期的期的1/41/41/41/4高高高高vv近亲结婚近亲结婚近亲结婚近亲结婚明显提高明显提高明显提高明显提高ARAR病的发病风险病的发病风险病的发病风险病的发病风险 vv近亲结婚近亲结婚近亲结婚近亲结婚明显提高明显提高明显提高明显提高ARAR病的发病风险
34、病的发病风险病的发病风险病的发病风险 近亲结婚近亲结婚 1 2 1 2 1 2 1 2a a亲亲亲亲缘缘缘缘系系系系数数数数(coefficient (coefficient of of relationship)relationship)：指指指指两两两两个个个个有有有有共共共共同同同同祖祖祖祖先先先先的的的的个个个个体体体体在在在在某某某某一一一一基基基基因因因因座座座座上上上上具有相同等位基因的概率具有相同等位基因的概率具有相同等位基因的概率具有相同等位基因的概率。近亲结婚近亲结婚vv一级亲属一级亲属一级亲属一级亲属 0.50.5vv二级亲属二级亲属二级亲属二级亲属 0.250.25vv
35、三级亲属三级亲属三级亲属三级亲属 0.1250.125举例：举例： 近亲婚配：近亲婚配：近亲婚配：近亲婚配：表兄妹婚配情况下，表兄妹婚配情况下，1 1个人是携带者的可能个人是携带者的可能性为性为0.02,0.02,如果如果他他他他是携带者是携带者, ,他的表妹基因有他的表妹基因有1/81/8与他是相同的与他是相同的, ,即即她她她她是携带者的可能性为是携带者的可能性为0.125,0.125,他们之间婚配后生出他们之间婚配后生出ARAR病患病患儿的风险将为儿的风险将为: : 0.020.020.1250.1250.25=0.0006250.25=0.000625 非近亲结婚非近亲结婚非近亲结婚非
36、近亲结婚: : : : 如果致病基因的如果致病基因的a a的频率为的频率为0.01,0.01,携带者的携带者的频率则为频率则为0.02.0.02.两个携带者的随机婚配为两个携带者的随机婚配为0.020.020.02=0.0004,0.02=0.0004,在这种情况下在这种情况下, ,每生育依次才有每生育依次才有1/41/4的风险生出的风险生出ARAR病的患儿病的患儿, ,即即风险为风险为: : 0.020.020.020.020.25=0.00010.25=0.0001。 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生后代中，患这种对比之下，表亲婚配比随机婚配所生后代中，患这种ARAR病的风险要高病的风险要
37、高6.256.25倍。倍。三、罕见的三、罕见的AR病的举例病的举例例例例例1 1、苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 型型型型是一种遗传性代谢病，是一种遗传性代谢病，是一种遗传性代谢病，是一种遗传性代谢病，在我国的发病率为在我国的发病率为在我国的发病率为在我国的发病率为1/165001/16500。患儿出生时。患儿出生时。患儿出生时。患儿出生时正常，毛发淡黄，皮正常，毛发淡黄，皮正常，毛发淡黄，皮正常，毛发淡黄，皮肤白皙，虹膜黄色，肤白皙，虹膜黄色，肤白皙，虹膜黄色，肤白皙，虹膜黄色，尿有霉臭味。尿有霉臭味。尿有霉臭味。尿有霉臭味。3-43-4个月个月个月个月后，出现智力低下，后，出现智
38、力低下，后，出现智力低下，后，出现智力低下，肌张力高，常有痉挛肌张力高，常有痉挛肌张力高，常有痉挛肌张力高，常有痉挛发作，行走时步态不发作，行走时步态不发作，行走时步态不发作，行走时步态不稳。稳。稳。稳。 本病的基本缺陷为本病的基本缺陷为本病的基本缺陷为本病的基本缺陷为苯丙氨酸代谢异常。苯苯丙氨酸代谢异常。苯苯丙氨酸代谢异常。苯苯丙氨酸代谢异常。苯丙氨酸羟化酶缺陷丙氨酸羟化酶缺陷丙氨酸羟化酶缺陷丙氨酸羟化酶缺陷（phenylalanine phenylalanine hydroxylasehydroxylase, PAH), PAH)。 PAH PAH 的基因定位在的基因定位在的基因定位在的基
39、因定位在12q24.112q24.1。四、常见的AR病举例 例例1 1、先天性聋哑、先天性聋哑 型：本病在我国上海的发生型：本病在我国上海的发生率为率为1/17001/1700。 例例例例2 2、严重幼年型近视：在我国的发生率为、严重幼年型近视：在我国的发生率为、严重幼年型近视：在我国的发生率为、严重幼年型近视：在我国的发生率为1/1001/100。一、一、X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病如如如如果果果果带带有有有有X-X-X-X-连连锁锁致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的女女女女性性性性杂杂合合合合子子子子不不不不发发病病病病，只只只只有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的纯纯
40、合合合合子子子子女女女女性性性性和和和和半半半半合合合合子子子子男男男男性性性性发发病病病病，则则则则这这这这类类类类疾疾疾疾病病病病为为为为X X X X连连连连锁锁锁锁隐隐隐隐性性性性(X-linked (X-linked recessiverecessive，XR)XR)遗传病遗传病遗传病遗传病。 第三节第三节 X连锁遗传病连锁遗传病（一）常见婚配类型（一）常见婚配类型1 : 1P1 : 1 : 1 :1F1配子配子配子配子1:1 : 1 :1vv双双双双亲亲亲亲无无无无病病病病时时时时，儿儿儿儿子子子子有有有有1/2 1/2 发发发发病病病病风风风风险险险险，女女女女儿儿儿儿无无无无发
41、发发发病病病病风风风风险险险险。儿儿儿儿子子子子如如如如果果果果发发发发病病病病，母母母母亲亲亲亲肯肯肯肯定定定定是是是是携携携携带者，女儿有带者，女儿有带者，女儿有带者，女儿有1/21/2可能性是携带者。可能性是携带者。可能性是携带者。可能性是携带者。vv在在在在系系系系谱谱谱谱中中中中表表表表现现现现出出出出女女女女性性性性传传传传递递递递，男男男男性性性性发发发发病病病病的的的的交交交交叉叉叉叉遗遗遗遗传传传传的的的的特特特特点点点点，因因因因此此此此在在在在系系系系谱谱谱谱中中中中可可可可出出出出现现现现隔隔隔隔代代代代遗传的现象。遗传的现象。遗传的现象。遗传的现象。 vv女性患者的父
42、亲一定是患者。女性患者的父亲一定是患者。女性患者的父亲一定是患者。女性患者的父亲一定是患者。 vv男男男男性性性性发发发发病病病病的的的的可可可可能能能能性性性性大大大大大大大大高高高高于于于于女女女女性性性性，系系系系谱谱谱谱中中中中常常只见男性患者。常常只见男性患者。常常只见男性患者。常常只见男性患者。 （二）（二）X连锁隐性遗传病的系谱特征连锁隐性遗传病的系谱特征例例1、肌营养不良、肌营养不良Gower征征Becker (BMD) MIM 300376Becker (BMD) MIM 300376Duchenne (DMD) MIM 310200Duchenne (DMD) MIM 31
43、0200v 家族性：家族性：XR (MIM 306700)Xq28 Xq28 凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子VIIIcVIIIc 例例2、甲型血友病、甲型血友病King George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 2423332722Hemophilia A(MIM 306700)甲型血友病甲型血友病半半半半合合合合子子子子(hemizygote)(hemizygote)：是是是是指指指指男男男男性性性性体体体体细细细细胞胞胞胞内内内内X X染染染染色体上的基因不是成对存在的。色体上的基因不是成对存在的。色体上的基因不是成对存在的。色体上的基因
44、不是成对存在的。 致致致致病病病病基基基基因因因因位位位位于于于于X X染染染染色色色色体体体体上上上上，带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的女女女女性性性性杂杂合合合合子子子子个个个个体体体体发发病病病病，称称称称为为为为X X连连连连锁锁锁锁显显显显性性性性（X-X-linked dominantlinked dominant，XDXD）遗传病遗传病遗传病遗传病。 交交交交叉叉叉叉遗遗遗遗传传传传(criss-cross (criss-cross inheritance)inheritance)：男男男男性性性性的的的的X X染染染染色色色色体体体体来来来来源源源源于于于于
45、母母母母亲亲亲亲，又又又又只只只只能能能能传传传传给给给给自自自自己己己己的的的的女女女女儿儿儿儿，不存在男性不存在男性不存在男性不存在男性男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。二、二、X连锁显性遗传病连锁显性遗传病（一）常见婚配类型（一）常见婚配类型1:1P1:1:1:1F1配子配子配子配子vv群群群群体体体体中中中中女女女女性性性性患患患患者者者者的的的的人人人人数数数数多多多多于于于于男男男男性性性性，但但但但女女女女性性性性患者的病情较男性轻。患者的病情较男性轻。患者的病情较男性轻。患者的病情较男性轻。 vv男男男男性性性性患患患患者者者者的的的的母母母母亲亲
46、亲亲是是是是患患患患者者者者，父父父父亲亲亲亲一一一一般般般般正正正正常常常常；而女性患者的父母之一是患者。而女性患者的父母之一是患者。而女性患者的父母之一是患者。而女性患者的父母之一是患者。 vv男男男男性性性性患患患患者者者者的的的的女女女女儿儿儿儿都都都都是是是是患患患患者者者者，儿儿儿儿子子子子都都都都正正正正常常常常；女性患者的子女患病的机率各为女性患者的子女患病的机率各为女性患者的子女患病的机率各为女性患者的子女患病的机率各为1/21/21/21/2。 vv系谱中可见连续遗传的现象。系谱中可见连续遗传的现象。系谱中可见连续遗传的现象。系谱中可见连续遗传的现象。 二、二、X连锁显性遗
47、传病的系谱特征连锁显性遗传病的系谱特征抗维生素抗维生素抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病佝偻病佝偻病(MIM 307800)(MIM 307800)例例1、X连锁显性遗传病连锁显性遗传病第四节第四节 Y连锁遗传病连锁遗传病决决决决定定定定某某某某种种种种性性性性状状状状或或或或疾疾疾疾病病病病的的的的基基基基因因因因位位位位于于于于Y Y染染染染色色色色体体体体上上上上，则则则则这这这这种种种种性性性性状状状状或或或或疾疾疾疾病病病病的的的的传传传传递递递递过过过过程程程程叫叫叫叫Y-Y-连连连连锁锁锁锁遗遗遗遗传传传传(Y-linked (Y-linked inheritance)inher
48、itance) 。由由由由于于于于Y Y染染染染色色色色体体体体只只只只存存存存在在在在于于于于男男男男性性性性个个个个体体体体，其其其其遗遗遗遗传传传传方方方方式式式式为为为为全全全全男男男男性性性性遗遗遗遗传传传传(holandric (holandric inheritance)inheritance)，即即即即Y-Y-连连连连锁锁锁锁性性性性状状状状只只只只由由由由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。 多毛耳多毛耳多毛耳多毛耳(MIM 425500)(MIM 425500)Y连锁
49、遗传病连锁遗传病第五节第五节 遗传异质性遗传异质性 遗遗遗遗传传传传异异异异质质质质性性性性(genetic (genetic heterogeneity)heterogeneity)：几几几几种种种种基基基基因因因因型型型型可可可可以以以以表表表表现现为为同同同同一一一一种种种种或或或或相相相相似似似似的的的的表表表表型型型型，这这种种种种表表表表型型型型相相相相似似似似而而而而基基基基因因因因型型型型不不不不同同同同的的的的现现象象象象叫做叫做叫做叫做遗传遗传异异异异质质性性性性。vv等等等等位位位位基基基基因因因因异异异异质质性性性性(allelic (allelic heterogen
50、eity)heterogeneity)：是是是是指指指指同同同同一一一一疾病由同一基因座上不同的突疾病由同一基因座上不同的突疾病由同一基因座上不同的突疾病由同一基因座上不同的突变变等位基因所致。等位基因所致。等位基因所致。等位基因所致。vv基基基基因因因因座座座座异异异异质质性性性性(locus (locus heterogeneity): heterogeneity): 同同同同一一一一疾疾疾疾病病病病是是是是由由由由不不不不同同同同的的的的基基基基因因因因座座座座上上上上的的的的突突突突变变所所所所致致致致. .例例例例如如如如先先先先天天天天性性性性聋聋哑哑有有有有 型型型型和和和和型型
51、型型，属属属属于于于于常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性遗遗遗遗传传传传。 型型型型可可可可以以以以分分分分为由为由为由为由3535个不同基因座突变的纯合子所导致的。个不同基因座突变的纯合子所导致的。个不同基因座突变的纯合子所导致的。个不同基因座突变的纯合子所导致的。第六第六节 BayesBayes法法计算算发病病风险vv1、亲代的基因型确定时、亲代的基因型确定时-按孟得尔遗传规律。按孟得尔遗传规律。vv2、亲代的基因型可以做概率估计时：、亲代的基因型可以做概率估计时： 1 21 21 2 3 4 51 2 3 4 51 2 31 2 31 1一个一个一个一个ARARARAR病的
52、系谱病的系谱病的系谱病的系谱 1111是患者，其哥哥（是患者，其哥哥（是患者，其哥哥（是患者，其哥哥（2222）与表妹（与表妹（与表妹（与表妹（3333）结婚，估计他们所）结婚，估计他们所）结婚，估计他们所）结婚，估计他们所生的子女的发病风险？生的子女的发病风险？生的子女的发病风险？生的子女的发病风险？11为先证者，为先证者，为先证者，为先证者， 22是携带者的概率是是携带者的概率是是携带者的概率是是携带者的概率是2/32/3；22是肯定携带者，是肯定携带者，是肯定携带者，是肯定携带者， 33是携带者的概率为是携带者的概率为是携带者的概率为是携带者的概率为1/21/2， 33为携带者为携带者为
53、携带者为携带者的概率为的概率为的概率为的概率为1/41/4；因此，因此，因此，因此， 2 2 与与与与 33婚后所生的子女患病的概率为：婚后所生的子女患病的概率为：婚后所生的子女患病的概率为：婚后所生的子女患病的概率为：2/31/41/4=1/242/31/41/4=1/24 1 2 1 2 1 2 3 4 51 2 3 4 51 21 21 1单基因基因遗传病的复病的复发风险估估计vv亲代的基因型确定时亲代的基因型确定时 vv亲代的基因型可以做概率估计时亲代的基因型可以做概率估计时 1 21 21 2 3 4 51 2 3 4 51 2 31 2 31 21 2单基因基因遗传病的复病的复发风
54、险估估计vv亲代的基因型确定时亲代的基因型确定时 vv亲代的基因型可以做概率估计时亲代的基因型可以做概率估计时 vv3 3、BayesBayes法法法法计计计计算算算算复复复复发发发发风风风风险险险险：亲亲亲亲代代代代的的的的基基基基因因因因型型型型不不不不能能能能估计时：估计时：估计时：估计时：前概率前概率前概率前概率(prior probability)(prior probability)条件概率条件概率条件概率条件概率(conditional probability)(conditional probability)联合概率联合概率联合概率联合概率(joint probability)
55、(joint probability)后概率后概率后概率后概率(posterior probability)(posterior probability)单基因基因遗传病的复病的复发风险估估计vv1、亲代的基因型确定时、亲代的基因型确定时 vv2、亲代的基因型可以做概率估计时、亲代的基因型可以做概率估计时 vv在常染色体病中：在常染色体病中： 1 2 1 2 1 2 1 2 1 1 一种一种一种一种ADAD病的外显率为病的外显率为病的外显率为病的外显率为60%60%，一位女性的母亲患病，她本，一位女性的母亲患病，她本，一位女性的母亲患病，她本，一位女性的母亲患病，她本人未患病，她与一正常的男子
56、人未患病，她与一正常的男子人未患病，她与一正常的男子人未患病，她与一正常的男子结婚后，生育子女，子女发病结婚后，生育子女，子女发病结婚后，生育子女，子女发病结婚后，生育子女，子女发病的风险如何？的风险如何？的风险如何？的风险如何？vv根据个体的年龄估计根据个体的年龄估计40402020 1 2 1 2 1 2 1 2 1 1 HuntingtonHuntingtonHuntingtonHuntington舞蹈症的发病率受年龄的影响，一位女性舞蹈症的发病率受年龄的影响，一位女性舞蹈症的发病率受年龄的影响，一位女性舞蹈症的发病率受年龄的影响，一位女性1111的的的的母亲（母亲（母亲（母亲（1111
57、）患有该病，她已经）患有该病，她已经）患有该病，她已经）患有该病，她已经40404040岁了，而未发病，她与一正常岁了，而未发病，她与一正常岁了，而未发病，她与一正常岁了，而未发病，她与一正常男性结婚所生的女孩，已经男性结婚所生的女孩，已经男性结婚所生的女孩，已经男性结婚所生的女孩，已经20202020岁了岁了岁了岁了(1)(1)(1)(1)，将来发病的风险如何，将来发病的风险如何，将来发病的风险如何，将来发病的风险如何？1 1、计算、计算11是杂合子的概率是杂合子的概率是杂合子的概率是杂合子的概率 AaAa aaaa前概率前概率 条件概率条件概率 3/10 13/10 1联合概率联合概率 3
58、/20 10/203/20 10/20后概率后概率 3/13 10/133/13 10/13 因此因此11是杂合子的概率为是杂合子的概率为是杂合子的概率为是杂合子的概率为3/133/13。2 2、计算、计算11是杂合子的概率是杂合子的概率AaAa aaaa前概率前概率 3/13=3/26 1-3/26=23/26 3/13=3/26 1-3/26=23/26条件概率条件概率 90/100 100/10090/100 100/100联合概率联合概率 270/2600 2300/2600270/2600 2300/2600后概率后概率 270/2570=0.105 2300/2570=0.8952
59、70/2570=0.105 2300/2570=0.895 因此因此1 1是杂合子的概率为是杂合子的概率为是杂合子的概率为是杂合子的概率为0.1050.105。vv根据子女数量估计（根据子女数量估计（XR）Bayes法计算发病风险法计算发病风险 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 1 2 3 1 1 一个一个一个一个DMDDMDDMDDMD系谱，系谱，系谱，系谱，1111和和和和2222患患患患DMDDMDDMDDMD，3333婚后生了婚后生了婚后生了婚后生了3 3 3 3个均正常的儿子，个均正常的儿子，个均正常的儿子，个均正常的儿子，4444婚后婚后婚后婚后所生的儿子（所生的儿子（所
60、生的儿子（所生的儿子（1111）中发病）中发病）中发病）中发病的风险如何？（的风险如何？（的风险如何？（的风险如何？（p70-71)p70-71)p70-71)p70-71)。1 1、计算、计算33是携带者的概率是携带者的概率是携带者的概率是携带者的概率 X XA AX Xa a X XA AX XA A前概率前概率前概率前概率 条件概率条件概率条件概率条件概率 1/8 11/8 11/8 11/8 1联合概率联合概率联合概率联合概率 1/16 8/161/16 8/161/16 8/161/16 8/16后概率后概率后概率后概率 1/9 8/91/9 8/91/9 8/91/9 8/9因此因
61、此因此因此33是携带者的概率是是携带者的概率是是携带者的概率是是携带者的概率是1/91/92 2、计算、计算44是携带者的概率：是携带者的概率： 1/21/9=1/181/21/9=1/183 3、计算、计算11的患病风险为：的患病风险为：1/21/18=1/361/21/18=1/36发病风险：发病风险：发病风险：发病风险： 10 10 10 10 高高高高 风风风风 险险险险 1 1 1 110101010 中度风险中度风险中度风险中度风险 1 1 1 1 低低低低 风风风风 险险险险Bayes法计算发病风险法计算发病风险本章重点本章重点vv单基因病的概念单基因病的概念单基因病的概念单基因
62、病的概念vv系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析系谱常用符号及系谱分析vv各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征vvADAD的各种类型的各种类型的各种类型的各种类型vv影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素影响单基因病发病风险的因素vv单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计Bayes法计算发病风险法计算发病风险 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2Bayes法计算发病风险法计算发病风险 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 1 2 3 1 1
