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1、第二节、第二节、 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(Calcium Antagonists, Ca-A)(Calcium Antagonists, Ca-A) 控制钙离子通道治疗心血管疾控制钙离子通道治疗心血管疾病是药物化学的重大发现，推动了病是药物化学的重大发现，推动了离子通道作为药物靶点的研究进展。离子通道作为药物靶点的研究进展。具有划时代意义。具有划时代意义。钙通道阻滞剂是钙通道阻滞剂是在通道水平通过阻止钙内流进入细在通道水平通过阻止钙内流进入细胞，来抑制细胞兴奋。胞，来抑制细胞兴奋。 L L亚型钙通道最重要。分布于心亚型钙通道最重要。分布于心肌，血管平滑肌和其他组织。是细肌，血管平滑肌和其他组
2、织。是细胞兴奋时钙内流的重要途径。胞兴奋时钙内流的重要途径。二氢二氢吡啶类钙拮抗剂具有吡啶类钙拮抗剂具有L L亚型钙通道的亚型钙通道的特殊选择性，又称为特殊选择性，又称为二氢吡啶类敏二氢吡啶类敏感钙通道。感钙通道。 心肌细胞内钙离子浓度升高心肌细胞内钙离子浓度升高( (钙钙离子内流或储存钙离子释放离子内流或储存钙离子释放), ), 导致导致心肌收缩力增加，耗氧量增加。钙心肌收缩力增加，耗氧量增加。钙拮抗剂使心肌细胞松弛，扩张血管，拮抗剂使心肌细胞松弛，扩张血管，减少心肌作功量和耗氧量。减少心肌作功量和耗氧量。解除痉解除痉挛，又减弱心肌收缩力，减慢心率，挛，又减弱心肌收缩力，减慢心率，适用于各型
3、心绞痛。适用于各型心绞痛。还有抗心率失还有抗心率失常作用和抗高血压作用。常作用和抗高血压作用。依其结构可以分成：依其结构可以分成：选择性选择性钙离子通道阻滞剂：钙离子通道阻滞剂：二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridines)(Dihydropyridines)苯烷胺类苯烷胺类(phenylalkylamines)(phenylalkylamines)苯并硫氮杂卓类苯并硫氮杂卓类(benzothiozepines)(benzothiozepines)非非选择性选择性钙离子通道阻滞剂：钙离子通道阻滞剂： 氟桂利嗪类氟桂利嗪类普尼拉明类普尼拉明类二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类(Diphenylp
4、iperizines)(Diphenylpiperizines) 1 1二氢吡啶类二氢吡啶类 DHP DHP类是目前临床类是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙上特异性最高，作用最强的一类钙拮抗剂。第一代代表药物拮抗剂。第一代代表药物硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)(Nifedipine), ,松弛血管平滑肌和松弛血管平滑肌和扩扩张血管的作用强，作用时间长，张血管的作用强，作用时间长，对对L L亚型钙通道具有特殊选择性。亚型钙通道具有特殊选择性。尤其尤其适合冠脉痉挛所致心绞痛。适合冠脉痉挛所致心绞痛。 遇光和对氧化剂极不稳定，分遇光和对氧化剂极不稳定，分子内产生歧化反应生成硝基苯吡啶
5、子内产生歧化反应生成硝基苯吡啶衍生物。分别形成衍生物。分别形成两种降解产物两种降解产物，第一是吡啶芳构化，第二是吡啶芳第一是吡啶芳构化，第二是吡啶芳构化后，硝基同时还原成亚硝基。构化后，硝基同时还原成亚硝基。代谢：代谢：1 1 脱氢脱氢 二氢吡啶芳构化。二氢吡啶芳构化。2 2 酯键水解成羧酸（经常水解一个）酯键水解成羧酸（经常水解一个）。3 3侧链氧化成羟基。侧链氧化成羟基。4 4形成内酯。形成内酯。合成合成 邻硝基苯甲酸，二分子乙酰乙酸邻硝基苯甲酸，二分子乙酰乙酸甲酯，过量氨水，在甲醇中回流即可甲酯，过量氨水，在甲醇中回流即可SAR:SAR:a. a. 二氢吡啶环是必需的，若氧化二氢吡啶环是
6、必需的，若氧化成吡啶环或六氢吡啶环则无效；成吡啶环或六氢吡啶环则无效；b.b.吡啶环上吡啶环上2,6-2,6-位为低级烷烃基，位为低级烷烃基，3 3，5 5位甲酸酯基为活性必须，若改位甲酸酯基为活性必须，若改成酮，腈后，活性下降，硝基则激成酮，腈后，活性下降，硝基则激活钙通道。活钙通道。c.c.苯环上苯环上 有有o o-, -, m m- -位硝基取代位硝基取代时活性增加；对位活性下降。时活性增加；对位活性下降。 d. 4-d. 4-位上有芳香基取代时活性位上有芳香基取代时活性最好。最好。第二代第二代DHPDHP类产品有类产品有尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)(Nimodipine)。
7、在。在二氢吡啶环二氢吡啶环3 3，5 5二羧酸上形成不同的酯基，二羧酸上形成不同的酯基，3 3位是位是甲氧乙基酯，甲氧乙基酯，5 5位是异丙酯，这一位是异丙酯，这一结果的改变使得结果的改变使得C4C4忽然具有了手性。忽然具有了手性。可可选择性作用于脑血管平滑肌，用选择性作用于脑血管平滑肌，用于缺血性脑血管疾患。并且开辟了于缺血性脑血管疾患。并且开辟了新型的钙通道拮抗剂。新型的钙通道拮抗剂。尼莫地平(Nimodipine)代谢是芳构化与脱代谢是芳构化与脱O-甲基甲基 尼卡地平尼卡地平(Nicardipine) (Nicardipine) ，扩张冠，扩张冠状动脉作用更强大，且作用持续时间状动脉作用
8、更强大，且作用持续时间长，长，耐受性良好。有明显的血管及脑血管扩耐受性良好。有明显的血管及脑血管扩张作用。尼群地平张作用。尼群地平(Nitrendipine)(Nitrendipine)能降能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。尼索地平用。尼索地平(Nisoldipine)(Nisoldipine)为当前作用为当前作用最强的钙拮抗剂，能选择性扩张冠状动最强的钙拮抗剂，能选择性扩张冠状动脉，脉， 降低心肌降低心肌氧耗量，用于缺血性心脏氧耗量，用于缺血性心脏病。病。氨氯地平氨氯地平(Amlodipine)(Amlodipine)起效慢，持起效慢，持续时间长，适
9、用于心绞痛。续时间长，适用于心绞痛。苯并硫氮杂卓类：苯并硫氮杂卓类： 代表药物有代表药物有地尔硫卓地尔硫卓(Diltiazem)(Diltiazem)。地尔硫卓是一个高度特异性的地尔硫卓是一个高度特异性的Ca-ACa-A，广泛用于包括变异型心绞痛在内的多广泛用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病及陈旧性心肌梗死引种缺血性心脏病及陈旧性心肌梗死引起的心绞痛起的心绞痛及抗心律失常及抗心律失常。与硝酸酯。与硝酸酯类或类或b-b-受体阻滞剂受体阻滞剂并用效果更显著并用效果更显著。代谢代谢：脱乙酰基，：脱乙酰基，N-N-脱水解、脱水解、O-O-脱甲基脱甲基。芳基烷基胺类：芳基烷基胺类： 以以维拉帕米
10、维拉帕米(Verapamil)(Verapamil)为代表的帕米为代表的帕米类。其它还有戈洛帕米类。其它还有戈洛帕米(Gallopamil), (Gallopamil), 法利法利帕米帕米(Falipamil)(Falipamil)等。手性中心的存在，使等。手性中心的存在，使得两种异构体活性产生差异，甚至用途迥异。得两种异构体活性产生差异，甚至用途迥异。比如维拉帕米，左旋体比如维拉帕米，左旋体( (S S)-()-(-)-)用于室上性用于室上性心动过速病人的首选药，右旋体心动过速病人的首选药，右旋体( (R R)-()-(+)+)用用于治疗心绞痛。维拉帕米于治疗心绞痛。维拉帕米又叫异搏定，戊脉
11、又叫异搏定，戊脉胺。胺。戈洛帕米戈洛帕米维拉帕米维拉帕米二苯基哌嗪类：二苯基哌嗪类： 属非选择性钙通道阻断剂，教材属非选择性钙通道阻断剂，教材没有举例。主要抑制血管平滑肌钙没有举例。主要抑制血管平滑肌钙通道。代表药物有：通道。代表药物有：氟桂利嗪氟桂利嗪(Flunarizine)(Flunarizine)，桂利嗪桂利嗪(Cinnarizine)(Cinnarizine)，利多氟嗪利多氟嗪(Lidoflazine(Lidoflazine) )。 普尼拉明普尼拉明(Prenylamine(Prenylamine，心可定心可定) )， 具有抑制具有抑制Ca2+Ca2+内流内流和抗交感神经作用，降低心肌和抗交感神经作用，降低心肌收缩力及心肌氧耗量，可用于收缩力及心肌氧耗量，可用于心绞痛的防治。结构式见书心绞痛的防治。结构式见书P112P112。
