《肠癌靶向update》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肠癌靶向update（117页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、晚期大肠癌分子靶向药物晚期大肠癌分子靶向药物的个体化治疗策略的个体化治疗策略随着靶向药物的发展，各线治疗出随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择现更多选择一线一线二线二线三线三线贝伐珠单抗贝伐珠单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+5FU，卡培他滨卡培他滨西妥昔单抗西妥昔单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗Aflibercept+化疗化疗
2、贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗姑息治疗姑息治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2013一线二线三线一线三线FUFU+Bev一线治疗选择(仅第3组)含奥沙利铂的一线方案含伊立替康的一线方案三药化疗四线瑞戈非尼二线FU/OxFU/Ox/IriFU/Ox+BevFOLFOX+PanorCet(FOLF)IRI+Pan/CetFU/Iri+BevFu/IriPan/CetIriorFU/BevPan/CetIriFU+BevFOLFIRI+Aflibercept瑞戈非尼
3、FU/Iri+CetFU/IriFU/Iri+BevFU/OxFOLFOX+Cet(Pan)Pan/CetIriFU+Bev瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼FU/Ox+BevFOLFIRI+Aflibercept如何选择与优化如何选择与优化？治疗目标治疗目标 ( (战略决定战术战略决定战术) )n n治愈性治愈性: : 不惜代价不惜代价( (不良反应与经济代价不良反应与经济代价););n n姑息性姑息性: : 延长延长OS OS 并并/ /或提高生活质量或提高生活质量. .内科治疗方案的结果内科治疗方案的结果n肿瘤缓解肿瘤缓解 (RR);(RR);n生存期的延长生存期的延长 (OS);(OS);n毒副
4、反应毒副反应 (AE)(AE)如何选择：如何选择：按需选择按需选择肿瘤尽快缓解肿瘤尽快缓解 选择选择RRRR高的方案高的方案: : 1.1.转化性治疗转化性治疗, , 争取获得切除与治愈的机会争取获得切除与治愈的机会; ;2.2.重要脏器转移重要脏器转移, , 威胁生命威胁生命; ;3.3.肿瘤负荷大、发展快肿瘤负荷大、发展快; ;4.4.存在肿瘤引起的症状存在肿瘤引起的症状, , 影响生活质量。影响生活质量。OS OS （生存期）与生活质量（生存期）与生活质量 选择毒性小的方案选择毒性小的方案: :1.1.姑息性治疗姑息性治疗; ;2.2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；非重要脏
5、器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；3.3.身体与年龄因素。身体与年龄因素。化疗方案的选择化疗方案的选择n n标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗: : : : 两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯 一线一线一线一线 二线二线二线二线 FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX (CapeOX)(CapeOX)(CapeOX)(CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeO
6、X) FOLFIRIn n特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 或或或或 Xeloda (Xeloda (Xeloda (Xeloda (肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者) ) ) ) FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI (身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能) ) ) )靶向药
7、物的选择与合理应用靶向药物的选择与合理应用Bevacizumab(Avastin,VEGF单抗单抗) )n n疗效已肯定，可提高化疗疗效疗效已肯定，可提高化疗疗效n n联合化疗可提高联合化疗可提高多少多少疗效？疗效？n n何时应用最佳何时应用最佳: : 一线、二线、三线一线、二线、三线一线应用一线应用Bev提高提高CF/5-Fu 的疗效的疗效n n综合综合综合综合 3 3 3 3 项对照研究：项对照研究：项对照研究：项对照研究：Bev Bev Bev Bev 联合联合联合联合 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 一线治一线治一线治一线治疗转移性肠癌较单用疗转移性肠癌
8、较单用疗转移性肠癌较单用疗转移性肠癌较单用 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 延长中位生存期延长中位生存期延长中位生存期延长中位生存期 3.3 3.3 3.3 3.3 个月（个月（个月（个月（17.917.917.917.9：14.614.614.614.6月月月月）。）。）。）。 Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7
9、. n nBev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu 疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗, , , , 仅适用于仅适用于仅适用于仅适用于不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者IFL+BIFL+B(5mg/kg/2W)(5mg/kg/2W)n=402n=402IFLIFLn=411n=411R RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NHurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 Previousl
10、y untreated mCRCBevacizumab联合联合IFL(AVF2107g)BEV明显提高明显提高IFL 的疗效的疗效 IFL IFL+Bev p RR(%) 34.8 44.8 0.004 PFS (m) 6.2 10.6 0.001 OS (m) 15.6 20.3 0.001Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 OSOS明显延长总生存期明显延长总生存期（OS）Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 问问 题题n n目前目前IFL已非标准方案；已非标准方案；n nBev是否可进一步
11、提高标准方案是否可进一步提高标准方案FOLFIRI（或（或FOLFOX）的疗效）的疗效？Unreated mCRCN=900RandomizationFOLFIRIFOLFIRIn=144n=144mIFLmIFLn=141n=141CapeIRICapeIRIn=145n=145BICC-CTrial: 第第 1 1 阶段阶段Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86PFSandOSPreviously untreated mCRCN=117RandomizationFOLF
12、IRI+BevFOLFIRI+Bevn=57n=57mIFL+BevmIFL+Bevn=60n=60CapeIRICapeIRIBICC-CTrial:加入加入BevacizumabFuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86PFSandOSBev Bev 可能提高可能提高FOLFIRI FOLFIRI 疗效？疗效？RR(%)mOS(m)PRR(%)mOS(m)P1IFL34.815.61IFL34.815.6IFL+Bev44.820.30.05IFL+Bev44.820.30
13、.052mIFL4317.62mIFL4317.6FOLFIRI4723.10.09FOLFIRI4723.10.09mIFL+Bev5319.2mIFL+Bev5319.2FOLFIRI+BevFOLFIRI+Bev5828.05828.00.0090.009Bev可提高可提高IFL的疗效，但是否提高的疗效，但是否提高FOLFIRI 的疗效证据仍不足的疗效证据仍不足UnreatedmCRCFOLFOX4FOLFOX4N=317N=317FOLFOX4+BEVFOLFOX4+BEVN=349N=349XELOXXELOXN=317N=317FOLFOX4+PlaFOLFOX4+PlaN=351
14、N=351XELOX+BEVXELOX+BEVN=350N=350XELOX+PlaXELOX+PlaN=350N=350第一阶段入组第一阶段入组2003.6-2004.5第二阶段入组第二阶段入组2004.2-2005.2XELOX/FOLFOX-4BevacizumabNo16966研究研究XELOX与与FOLFOX-4 疗效相近疗效相近Bev延长延长PFS，有延长，有延长OS 的趋势的趋势亚组分析显示亚组分析显示Bev仅延长仅延长XELOX的的PFS,不延长不延长FOLFOX的的PFSCassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022.Bev Bev 未能提
15、高缓解率与切除率未能提高缓解率与切除率结果结果: : 疗效提高有限疗效提高有限n nRRRR无提高（无提高（无提高（无提高（49%49%：47%47%）n nPFSPFS延长延长延长延长 1.4m1.4m，OSOS无显著延长。无显著延长。无显著延长。无显著延长。n n原因：原因：原因：原因：1.Bev/Fu1.Bev/Fu未用到进展？未用到进展？未用到进展？未用到进展？（BevBev中位用药时间中位用药时间中位用药时间中位用药时间 6 6月，而月，而月，而月，而 TTP9.4TTP9.4月）。月）。月）。月）。2.FOLFOX42.FOLFOX4疗效较好，疗效较好，疗效较好，疗效较好，进一步提
16、高较进一步提高较进一步提高较进一步提高较 为困难？为困难？为困难？为困难？ 二线应用二线应用Previously treated mCRCn=880FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX4+FOLFOX4+Bev 10mg/kg Bev 10mg/kg q2wkq2wkBev Bev 10mg/kg q2wk10mg/kg q2wkPDPDPDE3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRCBev monotherapy arm discontinued at planned interim J Clin Oncol. 2007 Apr 2
17、0;25(12):1539-44. FOLFOX4+Bev FOLFOX4 BevResponse rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P9个月个月) 自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天天, 42天天)自基线的自基线的ECOG PS (0/1, 2)PFS：ITT人群PFS 估计估计时间时间(月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者CT410 1192064000BEV+CT40918945125220化疗化疗(n=4
18、10)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)4.1个月个月5.7个月个月HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78)p9个月个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天天, 42天天), 基线基线ECOG PS (0, 1)分层分层OS: ITT人群OS估计估计时间时间 (月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者处危险患者CT41029316251247320BEV+CT409328188642913410化疗化疗(n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)9.8个月个月11.2个月个月HR: 0.8
19、1 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank检验检验)中位随访中位随访: 化疗化疗, 9.6个月个月 (范围范围 045.5); 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗, 11.1个月个月 (范围范围 0.344.0)疾病控制率提高疾病控制率提高, 缓解率无明显提高缓解率无明显提高a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解b本分析并非预先设定本分析并非预先设定c包括基线随访后包括基线随访后“不可评估不可评估”或或“无肿瘤评估无肿瘤评估”结果结果 化疗化疗(n=406) 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=404)缓解者缓解者a, n (%)1
20、6 (3.9) 22 (5.4) p值值 (未分层未分层)0.3113p值值 (分层分层)0.4315完全缓解完全缓解, n (%)2 (1) 1 (1) 部分缓解部分缓解, n (%) 14 (3) 21 (5) 疾病稳定疾病稳定, n (%)204 (50) 253 (63) 疾病控制率疾病控制率, n (%)220 (54)275 (68)p值值b28天的事件进行删失分析1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session)2. Ferry, et al. Abstract 469 (pre
21、sented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al. Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20OS 估计值036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估计值0369121518212427
22、30时间 (月)4.76.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0.00007OS*PFSVan Cutsem, et al. WCGC 2011.2012ESMOCarmen Allegra, et al. 过去应用过去应用 Bev 与否，二线与否，二线 Aflibercept 均可获益均可获益 小小结结n n一线治疗中一线治疗中一线治疗中一线治疗中, Avastin , Avastin , Avastin , Avastin 是否提高是否提高是否提高是否提高 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI FO
23、LFIRI 疗效证据不足；疗效证据不足；疗效证据不足；疗效证据不足； Avastin Avastin Avastin Avastin 提高提高提高提高 FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFOX4 疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显； 一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗 Avastin Avastin Avastin Avastin 联合联合联合联合 Xelox 6 Xelox 6 Xelox 6 Xelox 6 周期后周期后周期后周期后 Avastin+Xeloda Avastin+Xeloda Avastin+Xe
24、loda Avastin+Xeloda 维持；维持；维持；维持； 一线一线一线一线 Avastin Avastin Avastin Avastin 联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续AvastinAvastinAvastinAvastin或或或或Aflibercept Aflibercept 。n n治疗模式：治疗模式：治疗模式：治疗模式： 一线一线一线一线 FOLFIRI +/- Avastin Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin
25、Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin Xelox +Avastin 二线二线二线二线 FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / AfliberceptAflibercept 不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，CF/5-Fu or CF/5-Fu or CF/5-Fu or CF
26、/5-Fu or Xeloda+AvastinXeloda+AvastinXeloda+AvastinXeloda+Avastinn n爱必妥的疗效；n n与 FOLFIRI 联合还是与 FOLFOX 联合? n n如何合理应用 - 个体化治疗： 疗效预测（K-Ras 基因检测) 一、二、三线？Cetuximab（C225,EGFR单抗）单抗）一线应用一线应用: : 联合联合 FOLFIRI联合联合FOLFOX/XELOX FOLFIRI Irinotecan180mg/m2CF400mg/m25-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2civ46h)every2weeks C22
27、5 + FOLFIRI C225400mg/m2d1,then250mg/m2weekly+Irinotecan180mg/m2CF400mg/m25-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2civ46h)every2weeksEGFR expressing mCRCN=1217 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000CRYSTAL:C225联合联合FOLFIRI（一线）（一线）RandomizationC225提高提高RR及肝转移及肝转移R0 切除率切除率4.59.8012345678910Percentage (%)n=134 /
28、n=122No residual tumor in patients with liver metastasesLiver metastases only population 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.40001.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820C225延长延长PFS,提高提高1 年生存率年生存率PFS estimate Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)PFS time (months)1-year PFS ra
29、te:23% vs 34%FOLFIRI (n=599)ERBITUX + FOLFIRI (n=599)PFS ITT: HR=0.85; p=0.048mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 monthsmPFS FOLFIRI: 8.0 monthsC225延长延长K-Ras野生型者的野生型者的OS 3.5 个月个月FOLFIRINumber of patientsCetuximab + FOLFIRICI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFOLFIRICetuximab + FOLF
30、IRIMedian OS20.0 months23.5 months95% CI17.4-21.721.2-26.3HR 95% Clp-value0.796 0.670-0.9460.0093 (log-rank)Probability of overall survivalTime (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI1806122454303642483162812371981441088265214350311246179132926448182 Median follow up was
31、46 monthsVan Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin OncP0.0001FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIKRAS 野生型野生型 (n=666)KRAS 突突变型型 (n=397)p=0.3475FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIVan Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077C225 明显提高 K-Ras 野生型者的RRITTITT人群人群人群人群KRASK
32、RAS野生型野生型KRASKRAS突变突变突变突变型型型型FOLFIRFOLFIRI I爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI爱必妥爱必妥+ + FOLFIRIFOLFIRIFOLFIFOLFIRIRI爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+FOLFIRIFOLFIRI患者数患者数患者数患者数599599599599350350316316183183214214OSOS(months)(months)18.618.619.919.920.020.023.523.516.716.716.216.2HRHR0.930.930.7960.7961.0351.035p=
33、0.3p=0.3p=0.0094p=0.0094p=0.7551p=0.7551PFSPFS(months)(months)8.08.08.98.98.48.49.99.97.77.77.47.4HRHR0.850.850.6960.6961.1711.171p=0.048p=0.048p = 0.0012p = 0.0012p=0.2661p=0.2661ORR(%)ORR(%)3939474739.739.757.357.336.136.131.331.3p=0.0038p=0.0038p 0.0001p 0.0001p=0.3475p=0.3475ITTITT人群与人群与人群与人群与KR
34、ASKRAS不同不同不同不同状态患者状态患者状态患者状态患者疗效数据对比疗效数据对比疗效数据对比疗效数据对比Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077KRASwt(n=845)KRASwt/BRAFwt(n=730)KRASwt/BRAF mt(n=70)CT(n=447)CT+cetuximab(n=398)CT(n=381)CT+cetuximab(n=349)CT(n=38)CT+cetuximab(n=32)MedianOS months95% CI19.517.821.123.520.725.721.
35、119.523.624.822.127.09.95.713.614.18.818.5Hazard ratioa95% CIp-valueb0.810.690.940.00620.840.711.000.0410.630.381.060.079MedianPFS months95% CI7.67.48.49.68.911.37.77.49.010.99.211.93.72.17.97.13.79.1Hazard ratioa95% CIp-valueb0.660.550.800.00010.640.510.780.0010.690.361.330.267ORrate,%38.557.340.96
36、0.713.221.9Odds ratioa95% CIp-valueb2.161.642.860.00012.271.683.070.00011.600.455.670.4606BRAF BRAF 突变者预后差突变者预后差, , 但仍可能从但仍可能从 C225 C225 一线治疗中获益一线治疗中获益OPUS 研究研究n n主要终点主要终点n n经确认的总有效率经确认的总有效率ORR (ORR (由独立评审委员会评由独立评审委员会评估估) )n n次要终点次要终点n nPFSPFSn n OSOSn n 转移病灶的根治性切除率转移病灶的根治性切除率n n 安全性安全性爱必妥爱必妥 + FOLF
37、OX4+ FOLFOX4a a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4FOLFOX4a aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks可检测到可检测到EGFREGFR的的mCRCmCRCR分层：分层： ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)aTreatme
38、nt until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicityKRAS KRAS 野生型野生型: n=179 (56.8%): n=179 (56.8%)p=0.0027C225明显提高明显提高KRAS野生型者的野生型者的RR 与切除率与切除率34.057.3Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079FOLFOX4 alone (n=168)ERBITUX + FOLFOX4 (n=169)Bokemeyer C, et al. E
39、CCO 2007 (Abstract No. 3004)3.66.52.44.7KRAS不同状态患者疗效数据的对比不同状态患者疗效数据的对比KRAS 突变率 43.2%（136/315）Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079ITTITT人群人群人群人群KRASKRAS野生型野生型KRASKRAS突变突变突变突变型型型型FOLFOFOLFOX X爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+FOLFOX+FOLFOXFOLFOXFOLFOX爱必妥爱必妥 + FOLFOX+ FOLFOXFOLFOXFOLFOX爱必妥爱必妥爱必妥爱必
40、妥 +FOLFOXFOLFOX患者数患者数患者数患者数1691691681689797828259597777OS(months)OS(months)18.518.522.822.817.517.513.413.4HRHR0.8550.8551.2901.290p=0.3854p=0.3854p=0.2004p=0.2004PFS(monthsPFS(months) )7.27.27.27.27.27.28.38.38.65.58.65.5HRHR0.9310.9310.5670.5671.7201.720p=0.62p=0.62p = 0.0064p = 0.0064p=0.0153p=0.
41、0153ORR(%)ORR(%)3636464634.034.057.357.352.533.852.533.8p=0.064p=0.064p =0.0027p =0.0027p=0.0290p=0.0290MetaMeta分析分析: KRAS : KRAS 野生型患者的野生型患者的 OS OS Favors Erbitux + CTFavors CT alone*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077研究人群中位 (月)化疗+利妥昔单抗 vs. 化疗HR (95% CI)汇总分析KRAS 野生型 (n=8
42、45)KRAS G13D突变 (n=83)KRAS G12V突变 (n=125)KRAS 其他突变 (n=325)9.6 vs. 7.67.4 vs. 6.05.6 vs. 8.86.7 vs. 8.10.66 0.55-0.800.60 0.32-1.121.55 0.94-2.561.37 1.02-1.84CRYSTALKRAS 野生型 (n=666)KRAS G13D突变 (n=60)KRAS G12V突变 (n=91)KRAS 其他突变 (n=246)9.9 vs. 8.47.5 vs. 7.46.7 vs. 8.27.1 vs. 7.70.69 0.56-0.860.72 0.33
43、-1.571.43 0.79-2.591.19 0.84-1.68OPUSKRAS 野生型 (n=179)KRAS G13D突变 (n=23)KRAS G12V突变 (n=34)KRAS 其他突变 (n=79)8.3 vs. 7.25.7 vs. 5.64.4 vs. 9.45.5 vs. 8.60.57 0.37-0.880.40 0.13-1.211.69 0.73-4.862.06 1.12-3.760.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好K-ras G13D K-ras G13D 突变者预后差突变者预后差, , 仍可能从仍可能从 C225 C225 治疗中获益治疗中获益一线治疗一线
44、治疗: PFSTejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.C225 C225 联合联合 Oxa/5-Fu ? Oxa/5-Fu ? RR PFS(m) OS(m)OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Onco
45、logy 2011;(2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20 ESMO 2010* P0.05K-Ras 野生型患者野生型患者C225+FOLFOX疗效再分析：疗效再分析：OPUSC225+FOLFOXCOINC225+FOLFOX/XELOXNORDICC225+FLOXOPUS与与COIN中中C225+FOLFOX亚组的荟萃分析亚组的荟萃分析 C225 是否可提高是否可提高 FOLFOX 疗效疗效? Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 35
46、74)COINandOPUSPooledanalysis:ORRBest overall responseStudyPooled analysis:random effects model(n=423)COIN(OxMdG group;n=244)OPUS(n=179)Odds ratio(95% CI)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.5 1.0 2.01.87(1.07-3.28)1.44(0.85-2.43)2.55(1.38-4.72)CT: chemotherapy; wt: wild-type Tim Maughan. J Cl
47、in Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)COINandOPUSPooledanalysis:PFSStudyPooled analysis:random effects model (n=423)COIN (OxMdG group; n=244)OPUS(n=179)Hazard ratio(95% CI)0.69(0.52-0.92)0.77(0.59-1.01)0.57(0.38-0.86)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.51.02.0CT: chemotherapy; PFS, progressio
48、n-free survival; wt: wild-typeProgression-free survival Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)COINandOPUSPooledanalysis:OSStudyPooled analysis:random effects model (n=423)COIN (OxMdG group;n=244)OPUS(n=179)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.51.02.0Overall survivalHazard rati
49、o(95% CI)0.90(0.73-1.11)0.93(0.72-1.19)0.86(0.60-1.22) Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)COINandOPUSPooledanalysis:ComparisonofefficacywithCRYSTALParameter COIN/OPUS pooled analysis CRYSTAL KRAS wt KRAS wt Response Odds ratio 1.87 2.07 95% CI 1.07-3.28 1.52-2.83PFS HR 0.69 0.70 9
50、5% CI 0.52-0.92 0.56-0.87Survival HR 0.90 0.80 95% CI 0.73-1.11 0.67-0.95OxMdG/FOLFOX4 cetuximab FOLFIRI cetuximab Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)1. 荟萃分析显示荟萃分析显示 C225 可提高可提高FOLFOX的的RR,PFS;2. C225 可能提高可能提高 FOLFOX 疗效疗效 ( COIN/NORDIC 阴性结果可能与阴性结果可能与 5-Fu 用法不同有关用法不同有关); 待待 Tailor 试
51、验结果试验结果.结结论论C225联合联合FOLFIRI还是还是FOLFOX? 首选首选 FOLFIRI: 1.疗效更为肯定，且有疗效更为肯定，且有OS 获益；获益；2.如如 K-Ras 突变，突变， FOLFOX 联合联合 C225 疗效明显下降：疗效明显下降： 没有没有 K-Ras 数据数据 K-Ras 检测准确性（欧洲检测准确性（欧洲 70-80%） 原发灶与转移灶的不一致（原发灶与转移灶的不一致（5%） 特殊情况考虑特殊情况考虑 FOLFOX：存在：存在 Irinotecan 禁忌症、转化性禁忌症、转化性C225一线治疗的最大优势一线治疗的最大优势明显提高明显提高 RR ( (约约20%
52、) 20%) - - 变不可切为可切除变不可切为可切除 ? ?肝转移切除的价值肝转移切除的价值 Dec2008:9,289ptsDec2008:9,289pts 147centers147centers 40countries40countrieswww.livermetsurvey.orgC225 C225 明显提高明显提高 RRRR与切除率与切除率*Fishers exact test; Cochran-Mantel-Haenszel testLLD, liver-limited diseaseVan Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472
53、 随机化随机化不可切除的肝转移患者不可切除的肝转移患者FOLFOX6 + ERBITUXFOLFOX6 + ERBITUXFOLFIRI + ERBITUXFOLFIRI + ERBITUX8 8 个周期个周期 (4(4个月个月) )评估可切除性评估可切除性 可切除可切除不可切除不可切除继续继续4 4 个周期治疗个周期治疗切除切除 继续治疗继续治疗6 6个周期个周期 (3(3个月个月) )变不可切除为可切除: CELIM 研究7943有效率有效率( n=67)所有切除率所有切除率 + R0 切除率切除率ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRIPatients (%)Folprecht
54、G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#Abstract No. 510PD所有切除率 = 43%R0 切除率 = 34%34100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0变不可切除为可切除: CELIM 研究POCHER研究研究辅助治助治疗3-5月月不可切除肝不可切除肝转移移 肝外病灶肝外病灶ERBITUX + FOLFOXIRI (n=43) 35 月月8 cycles 可切除可切除再治再治疗3-5月月切除切除不可切除不可切除Patients with monolumen port received FOLFOXIRI +
55、ERBITUXGarufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367ResponseR0 resectionPatients (%)7958Patients (%)2-year OS63Patients (%)Garufi et al. ASCO GI 2008n=43疗疗 效效二二/ /三线应用三线应用C225+IRI 用于二线的疗效比较用于二线的疗效比较 - - 与一线所用药物关系与一线所用药物关系不大不大一线一线一线一线RR(%)PFS(m)OS(m)RR(%)PFS(m)OS(m)IRI(Bond1)22.94.18.6IRI(Bond1)22.
56、94.18.6Oxa(EPIC)16.44.010.7Oxa(EPIC)16.44.010.7n三线单药应用三线单药应用Falure of Iri/Oxa/FumCRCC225+BSCN=287BSCN=285Primary end point: OSOS: 6.1 vs. 4.6 mHR 0.77，p=0.005PFS: 1.9 vs. 1.8 mHR 0.68，p0.001三线三线 C225 单药治疗延长生存单药治疗延长生存Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.OS: 9.5 vs. 4.8 mPFS: 3.7 vs. 1.9 mC22
57、5明显延长明显延长K-Ras 野生型患者生存期野生型患者生存期Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757K-Ras 突变型者生存期无延长突变型者生存期无延长OSPFSKarapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757一、二、三线的疗效比较一、二、三线的疗效比较 RR(%)PFS(m)OS(m)RR(%)PFS(m)OS(m)ITTITT野生型野生型野生型野生型ITTITT野生型野生型野生型野生型ITTITT野生型野生型野生型野生型 一线一线一线一线 FOLFIRI38.743.28.08.718.620.0FOLFIRI3
58、8.743.28.08.718.620.0FOLFIRI+C22546.959.38.99.919.923.5FOLFIRI+C22546.959.38.99.919.923.5增加增加增加增加8.216.10.91.5NA3.58.216.10.91.5NA3.5 二线二线二线二线 Iri4.22.6Iri4.22.6Iri+C22516.44.1Iri+C22516.44.1增加增加增加增加12.21.512.21.5三线三线三线三线 BSC001.94.64.8BSC001.94.64.8BSC+C2258.012.03.76.19.5BSC+C2258.012.03.76.19.5增加
59、增加增加增加8.012.01.81.54.78.012.01.81.54.7 问题：问题：问题：问题：1. 1.一线应用不如三线？一线应用不如三线？一线应用不如三线？一线应用不如三线？2.2.一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？CRYSTALOPUSKRASwtKRASwtLLDKRASwtKRASwtLLDERBITUX+FOLFIRIFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIFOLFIRIERBITUX+FOLFOXFOLFOXERBITUX+FOLFOXFOLFOXRR,%574071445734763
60、9p0.001p0.001p0.003p=0.016一线一线OSOS 延长是否得益于肝转移切除率的提高？延长是否得益于肝转移切除率的提高？姑息性治疗是否有必要一线应用？姑息性治疗是否有必要一线应用？Khne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576);Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510Chemotherapy plus Cetuximab in patients with liver-limited or non-liver-limited Kras WT colonrectal mata
61、stases : A pooled analysis of CRYSTAL and OPUS studies Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562Study/LLD status Rate(%)Pooled analysisNon-LLD(n=657) 52. 8 vs 37.2LLD(n=188) 72.0 vs 43.2CRYSTALNon-LLD(n=526) 53.6 vs 38.5LLD(n=140) 70.6 vs 44.4OPUSNon-LLD(n=131) 49.1 vs 32.4LLD(n=48) 76.0 vs 39.1Odds ratio(95
62、% CI)1.88(1.37-2.58)3.51(1.88-6.55)1.86(1.30-2.65)3.07(1.50-6.30)2.26(1.07-4.79)10.3(1.77-59.8)0.51.020.010.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CTKohne CH, et al. ASCO 2012; 3562PFS 获益获益Study/LLD status Median(m)Pooled analysisNon-LLD(n=657) 9.4 vs 7.4LLD(n=188) 11.9 vs 9.2CRYSTALNon-LLD(n=5
63、26) 9.5 vs 8.1LLD(n=140) 11.8 vs 9.2OPUSNon-LLD(n=131) 7.6 vs 6.0LLD(n=48) 11.9 vs 7.9Hazard ratio(95% CI)0.68(0.55-0.84)0.53(0.32-0.85)0.73(0.57-0.93)0.52(0.30-0.89)0.47(0.29-0.77)0.45(0.14-1.45)0.51.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.1 PFS according to treatment and LLD statusProbabil
64、ity of PFSCT non-LLDCT LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLDNumber of patients at riskCT non-LLD 352 228 105 21 4 0 CT LLD 95 70 23 3 0 0 CT+cet non-LLD 305 214 111 33 7 1CT+cet LLD 93 72 43 13 2 01.00.80.60.40.20.0048121620CTnon-LLD(n=352)CTLLD(n=95)CT+cetNon-LLD(n=305)CT+cetLLD(n=93)Number of events209 4214
65、935Median PFS, months 7.49.29.411.995% CI 7.2-8.47.4-10.38.0-11.09.1-14.6MonthsKohne CH, et al. ASCO 2012; 3562OS 获获 益益Study/LLD status Median (m)*Pooled analysisNon-LLD(n=657) 22.0 vs 17.3LLD(n=188) 27.0 vs 27.0CRYSTALNon-LLD(n=526) 22.5 vs 17.4LLD(n=140) 27.8 vs 27.7OPUSNon-LLD(n=131) 19.8 vs 16.4
66、LLD(n=48) 26.3 vs 23.9Hazard ratio(95% CI) 0.76(0.64-0.91) 0.81(0.56-1.16) 0.78(0.64-0.95) 0.75(0.50-1.12) 0.74(0.49-1.12) 1.20(0.46-3.15)0.51.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT OS according to treatment and LLD statusProbability of OSNumber of patients at riskCT non-LLD 352 306 235 158
67、109 78 50 35 13 2 0 CT LLD 95 89 78 69 50 34 17 13 5 0 0 CT+cet non-LLD 305 267 217 183 128 93 63 47 18 3 0CT+cet LLD 93 89 79 63 49 35 20 18 3 1 0CT non-LLDCT LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLD1.00.80.60.40.20.001224364860CTnon-LLD(n=352)CTLLD(n=95)CT+cetNon-LLD(n=305)CT+cetLLD(n=93)Number of events290692
68、3760Median PFS, months 17.327.022.027.095% CI 15.6-19.523.2-30.219.9-24.923.4-31.9618304254MonthsCet: cetuximab; CT: chemotherapy; LLD, liver-limited disease; OS: overall survival 结结 论论对于不局限于肝脏的转移，对于不局限于肝脏的转移，C225C225 可延长可延长 mOS 4.7mOS 4.7月，肯定了月，肯定了 C225C225 用于姑息治疗的价值；用于姑息治疗的价值；局限于肝脏的转移为化疗局限于肝脏的转移为化
69、疗+C225 +C225 获获 RRRR 的预测因的预测因子，有助于获得切除的机会；子，有助于获得切除的机会；需要更多病例（需要更多病例（R0R0 切除）及更长时间的随访以肯切除）及更长时间的随访以肯定定 C225C225 在局限于肝转移患者的在局限于肝转移患者的 OSOS 获益。获益。小结小结:如何合理应用如何合理应用n nC225 C225 C225 C225 适于适于适于适于 K-ras K-ras K-ras K-ras 野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高疗效疗效疗效疗效, ,
70、 , , 延长生存。延长生存。延长生存。延长生存。nK-ras G13D K-ras G13D 、BRAF BRAF 突变为不良预后因子突变为不良预后因子, , 仍可能从仍可能从 C225 C225 治疗中获益，但治疗中获益，但BRAFBRAF突变者二线应用不能获益。突变者二线应用不能获益。n n一线中一线中一线中一线中 C225 C225 C225 C225 宜与宜与宜与宜与 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI 联合联合联合联合; ; ; ; 二二二二/ / / /三线可与三线可与三线可与三线可与 Iri Iri Iri Iri 联合联合联合联合, , , , 与
71、过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大; ; ; ; 三线可单药应用。三线可单药应用。三线可单药应用。三线可单药应用。n n值得关注的是值得关注的是值得关注的是值得关注的是, , , , 一线中一线中一线中一线中 C225 C225 C225 C225 明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可
72、能的姑息治疗也可延长生存。可延长生存。可延长生存。可延长生存。治疗策略：潜在可切除治疗策略：潜在可切除 选择选择 C225C225 无切除可能无切除可能 先用先用 ？Bev Bev Bev Bev 一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应用用用用C225 C225 C225 C225 一线提高一线提高一线提高一线提高 RR, RR, RR, RR, 一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存PEAK IIPEAK II期研究：期研究：贝伐珠单抗贝
73、伐珠单抗 + mFOLFOX6 vs. + mFOLFOX6 vs. 帕尼单抗帕尼单抗 + mFOLFOX6+ mFOLFOX6n n主要终点：主要终点： PFSPFSn n次要终点：总生存、缓解率、缓解持续时间、至进展时间、至缓解时间、安全性次要终点：总生存、缓解率、缓解持续时间、至进展时间、至缓解时间、安全性既往未经治疗的不可切除KRAS野生型mCRC(n=285)帕尼单抗6mg/kgq2w+mFOLFOX6(n=142)贝伐珠单抗5mg/kgq2w+mFOLFOX6(n=143)RPDPDmFOLFOX6 = LV 400mg/m2 iv, 5-FU 400mg/m2 iv 推注后以2,
74、400 mg/m2 iv 46小时,奥沙利铂 85mg/m2 iv q2wSchwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)ASCO GI 2013贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组PFSPFS相似相似n n所有患者亚组中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的所有患者亚组中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的PFSPFS相似相似Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)
75、帕尼帕尼单抗抗 + mFOLFOX6贝伐珠伐珠单抗抗 + mFOLFOX61.00.80.60.40.20.0时间 (月月)10.910.1PFS0246810121416182022242628303234帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗贝伐珠单抗+mFOLFOX6事件数n/N(%)90/142(63)94/143(66)中位PFS(月)(95%CI)10.9(9.413.0)10.1(9.012.6)HR(95%CI,P值)0.87;(0.651.17,P=0.35)时间(月)OS帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗+mFOLFOX625.40246810121416182022242
76、62830323436381.00.80.60.40.20.0OS OS 数据未成熟数据未成熟Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗贝伐珠单抗+mFOLFOX6事件数n/N(%)36/142(25)51/143(36)中位OS(月)(95%CI)NR(28.8NR)25.4(22.929.5)HR(95%CI,P值)0.72;(0.471.11,P=0.14)贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组ORRORR相似相似Schwa
77、rtzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼单抗 + mFOLFOX6 (n=142)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 (n=143)ORR, n (%) 95% CI CR PR82 (58) 49663 (2)79 (56)76 (54) 45621 (1)75 (53)SD, n (%)46 (32)46 (32)PD, n (%)4 (3)8 (6)无法评估/未进行, n (%)10 (7)12 (8)FIRE IIIFIRE III：头对头比较头对头比较贝伐珠单抗
78、贝伐珠单抗 vs vs 西妥昔单抗西妥昔单抗一线治疗一线治疗mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究n n主要终点：主要终点：ORRORRn n次要终点：次要终点：PFS, OS, PFS, OS, 二次二次R0R0切除率切除率, , 安全性安全性n n资助： Ludwig-Maximilians 慕尼黑大学 (罗氏未参与)n n状态：状态：2012 Q42012 Q4完成所有入组，预计完成所有入组，预计2013 ASCO2013 ASCO公布数据公布数据初治初治 KRAS WT mCRC(n=750)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+ FOLFIRIR Firs
79、t-line chemotherapy plus cetuximab in patients grouped according to prognostic risk factors: Analysis of the CRYSTAL and OPUS studiesFolprecht G, et al. ASCO 2012; 3591哪些患者更宜一线应用哪些患者更宜一线应用 C225 C225 ？Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591 预后分级：预后分级： 低、中、高危低、中、高危 （ECOG PS、No of sites、ALP、WBC）化疗化疗化疗化疗+C2
80、25Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591低危低危中危中危高危高危C225 在中高危组获益更明显在中高危组获益更明显结果及提示中高危患者有获益，低危患者获益不明显；中高危患者有获益，低危患者获益不明显；提示中高危患者应早用提示中高危患者应早用C225；对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的应早用应早用C225.一线个体化治疗策略一线个体化治疗策略n n转化性治疗转化性治疗 肿瘤负荷大肿瘤负荷大 C225 + C225 + FOLFIRIFOLFIRI 发展快威胁生命发展快威胁生命n n无切除可能无切除可能 肿瘤负荷不大肿瘤负
81、荷不大 Bev+Bev+化化疗疗 无症状无症状 一线一线C225C225失败，二线可选失败，二线可选 BEV BEV 或或 AFLIBERCEPT 一线一线 BEV BEV 失败，二线失败，二线 BEV BEV 、AFLIBERCEPT C225C225、帕尼单抗？、帕尼单抗？二线如何选择？SPIRITT IISPIRITT II期研究：期研究：贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + FOLFIRI vs. + FOLFIRI vs. 帕尼单抗帕尼单抗 + + FOLFIRIFOLFIRIn n主要终点：主要终点： PFSPFSn n次要终点：缓解率次要终点：缓解率, , 缓解持续时间缓解持续时间, , 至
82、进展时间至进展时间, , 至缓解时间至缓解时间, , 疾病控制率疾病控制率, , 总生存总生存既往接受过安维汀联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生型mCRC患者(n=182)帕尼单抗6mg/kgq2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10mg/kgq2w+FOLFIRI(n=91)RPDPDHecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)FOLFIRI = 伊立替康 180mg/m2 d1, LV 400mg/m2 d1 5-FU 400mg/m2 静脉推注后以 2,400mg/m2
83、连续输注46小时 (前2个周期)，如无明显副反应增加至3,000mg/m2ASCO GI 2013贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组PFSPFS相似相似n n所有患者亚组中，所有患者亚组中，贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的组与帕尼单抗组的PFSPFS相似相似Hecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20.0时间 (月月)帕尼单抗+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 +FOLFIRI(n=91)9.27.7PFS0246810121416182
84、0222426283032帕尼单抗+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=91)事件数n/N(%)53/91(58)52/91(57)中位PFS(月)(95%CI)7.7(5.711.8)9.2(7.810.6)HR(95%CI)1.01(0.681.50)贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组OSOS相似相似Hecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼帕尼单抗抗 + FOLFIRI (n=91)贝伐珠单抗+ FOLFIRI (n=91)OS18.021.4
85、048121620242832364044485256时间 (月月)1.00.80.60.40.20.0帕尼单抗 + FOLFIRI (n=91)贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=91)事件数n/N (%)66/91 (73)68/91 (75)中位(月) (95% CI)18.0 (13.521.7)21.4 (16.524.6)HR (95% CI)1.06 (0.751.49)个体化策略：个体化策略：个体化策略：个体化策略： 1. 1. 1. 1. 肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，
86、需缩小肿瘤瘤瘤瘤 时，改用时，改用时，改用时，改用 C225 + IRIC225 + IRIC225 + IRIC225 + IRI 2. 2. 2. 2. 不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续 BEVBEVBEVBEV，三线，三线，三线，三线 C225 C225 C225 C225 3. 3. 3. 3. 考虑不良反应考虑不良反应考虑不良反应考虑不良反应一线 Bev 失败后，二线如何选择？ 二线二线 Bev Bev 与与 帕尼单抗总体疗效（生存期）相近帕尼单抗总体疗效（生存期）相近 RR RR 不同：不同：Bev + Bev + 二线化疗二
87、线化疗 6% 6% （TML)TML) C225 + Iri 23% C225 + Iri 23% (Bond 1(Bond 1）新药新药 RegorafenibRegorafenib： 三、四线治疗三、四线治疗CORRECTIII期研究：期研究：Jeffers et al. Abstract 381 (presented Saturday January 26, poster session)2:1既往经治疗的mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRAS野
88、生型)Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p3个月*,一线治疗KRAS WT贝伐 + 化疗B*3PD瑞戈非尼5PDKRAS MT二线治疗三线治疗四线治疗瑞戈非尼5EGFR抑制剂4初始不可切除初始不可切除mCRC*循证医学提示含奥沙利铂或循证医学提示含奥沙利铂或伊立替康化疗伊立替康化疗*无显著的贝伐珠单抗相关毒性无显著的贝伐珠单抗相关毒性如如PD3个月，治疗选择应基于个月，治疗选择应基于临床判断，因为目前尚无处理临床判断，因为目前尚无处理该种情形的已经确立的证据该种情形的已经确立的证据需需 RR
