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1、ICU中的MRSA：现状和对策重症监护病房（ICU）感染的地位美国ICU病床数占住院病人总病床数的8%但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45%ICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍ICU的耐药菌分离率高，感染难治Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22内科ICU常见感染的部位Richards M, et
2、al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22心血管心血管5%眼耳鼻喉眼耳鼻喉3%肺炎肺炎30%皮肤软组织皮肤软组织3%血液血液16%尿路尿路30%胃肠道胃肠道5%下呼吸道下呼吸道6%外科ICU常见感染的部位Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in i
3、ntensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22心血管心血管4%眼耳鼻喉眼耳鼻喉3%肺炎肺炎33%皮肤软组织皮肤软组织3%血液血液13%尿路尿路18%胃肠道胃肠道4%手术切口手术切口15%下呼吸道下呼吸道6%ICU中的MRSA美国医院感染监测系统的数据：1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌：17%金葡菌是ICU血液感染第二位最常见的病原菌：12%1999年，ICU的MRSA分离率：53.5%与前5年的数据（1994-1998）相比，升高了40%Ri
4、chards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22中国医院ICU的MRSA北京协和医院1995-2000年ICU分离的208株金黄色葡萄球菌中，MRSA占87%李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;24(1):3-5MRSA的临床意义MRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究荟萃分析9个研究中共包括778例
5、MRSA菌血症；1431例MSSA菌血症其中8个研究的结果发现：MRSA菌血症的病死率高于菌血症的病死率高于MSSA菌血症，菌血症，相对危险性为相对危险性为2.12 (95% CI: 1.76-2.57)Whitby M, et al. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Med J Austral 2001;175:264-267MRSA/MRSE感染常常是致命的1. 吴本权，等. 中华医院感染学杂志2000年;10(5):3412. Gang
6、RK, et al. Burns 2000;26:359-36625% 25% (13/52)(13/52)2 243.75% 43.75% (28/64)(28/64)1 1死亡率死亡率 %0 05 5101015152020252530303535404045455050MRSA肺部感染肺部感染烧伤烧伤MRSA败血症败血症ICU中MRSA感染的治疗已经明确为MRSA感染首选糖肽类抗生素（替考拉宁或万古霉素）经验治疗取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重目前医院ICU中的MRSA分离率都较高（达50%以上），如果怀疑MRSA感染，大多数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗Richar
7、ds M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22独特的分子结构和作用机理 高亲脂性高亲脂性高亲脂性高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性极佳的组织和细胞穿透性极佳的组织和细胞穿透性极佳的组织和细胞穿透性 生理生理生理生理pHpH条件下溶解条件下溶解条件下溶解条件下溶解 局部耐受性好局部耐受性好局部耐受性好局部耐受性好, ,可以静脉或肌肉途径给
8、药可以静脉或肌肉途径给药可以静脉或肌肉途径给药可以静脉或肌肉途径给药 与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物D-D-丙氨酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸的氨基端结合，丙氨酸的氨基端结合，丙氨酸的氨基端结合，丙氨酸的氨基端结合，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合成，使细菌不能合成细胞壁。成，使细菌不能合成细胞壁。成，使细菌不能合成细胞壁。成，使细菌不能合成细胞壁。脂肪酸侧链CO- (TA2-1)CO- (TA2-2)CO- (
9、TA2-3)CO- (TA2-4)CO- (TA2-5)ClNHRHOHOOOO2ONH(+)NH31OHOO3HOHNONHOHN5OHOCH2OHOHOHHOHO7(-)OCH2OHCI64ONHOOOCH2OHHOHONHCOOCH3NHCOO由放线菌由放线菌Actinoplanes teichomyceticus产生产生通用名通用名: : 替考拉宁替考拉宁6 6种密切相关成分的混合物种密切相关成分的混合物5 5种主要成分分别为种主要成分分别为 (TA2-1 (TA2-1 到到 TA2-5) TA2-5) ，1 1种次要成分为种次要成分为 (TA3)(TA3)主要成分的区别在于其脂肪酸侧
10、链主要成分的区别在于其脂肪酸侧链分子量分子量: 1993 : 1993 道尔顿道尔顿3 3糖糖7 7肽肽他格适现行产品说明书替考拉宁良好的体外抗菌活性替考拉宁良好的体外抗菌活性类别MIC(mg/l)纸片法（mm)敏感814中敏161113耐药3210NCCLs推荐的药敏试验判断标准NCCLs（ICSL）2005 January Vol25. No.1替考拉宁良好的体外抗菌活性替考拉宁良好的体外抗菌活性细菌细菌菌株数菌株数替考拉宁替考拉宁 MIC90万古霉素万古霉素 MIC90MSSA12500.52.0MRSA10830.52.0MSCNS8852.04.0MRCNS4284.04.0溶血葡萄
11、球菌27916.04.0肺炎链球菌3660.1250.5粪肠球菌20000.54.0屎肠球菌2241.04.0Spencer RC,Goering R, Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177替考拉宁良好的体外抗菌活性替考拉宁良好的体外抗菌活性对金葡菌(MSSA，MRSA)的抗菌活性比万古霉素强2-4倍对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药对链球菌(包括肺炎链球菌)的抗菌活性优于万古霉素对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍耐万古霉素的VanB,VanC等 肠球菌对本品仍敏感药代动力学的特点保证其每天用药一次1009
12、06040201086421.610.80.60.40.200481224时间时间(小时小时)MIC90 金黄色葡萄球菌MIC90 表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3 mg/kg IV6 mg/kg IV3 mg/kg IMN=6 健康者Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.每次注射量每次注射量: 6 : 6 mg/kgmg/kg（400400mg)mg)前前3 3剂剂 * * 每每1212小时用药小时用药1 1次次, ,以后每以后每2424小时用药小
13、时用药1 1次次* * 包括包括金葡菌心内膜炎等金葡菌心内膜炎等* * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1D1 D2 D2 D3 D3 D4 D4 D5. D5.T T0 0 T T1212 T T2424 T T4848 T T7272 T T96966 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg测定测定*IV IV 负荷剂量负荷剂量 * *IV IV 或或 IMIM治疗治疗成年人成年
14、人: 简单灵活的给药方案简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度可使血清谷浓度 10mg/L他格适现行产品说明书 肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L肌酐清除率肌酐清除率剂量调整剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次或正常剂量，隔天一次40 ml/min或血液透析患者或血液透析患者 正常剂量的正常剂量的1/3，q24h或正常剂量，每三天一次或正常剂量，每三天一次替考拉宁替考拉宁他格适现行产品说明书替考拉宁血清浓度监测的适应范围烧伤烧伤IVDA (IV IVDA (IV 药物滥用者药物滥
15、用者) )肾功能损害肾功能损害葡萄球菌心内膜炎葡萄球菌心内膜炎 ( (推荐单药治疗金葡菌感染的最低谷浓度应为推荐单药治疗金葡菌感染的最低谷浓度应为 15-2015-20 mg mg/L/L，除非肾功能不全，除非肾功能不全) )保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效APR Wilson et al. Teicoplanin The First Decade 1997 The Medicine Group (Education) Ltd Pp131欧洲革兰阳性菌多中心临床试验结果欧洲革兰阳性菌多中心临床试验结果(n=1431)Lewis et al, 1988, JA
16、C, 21, Suppl A, 61-67 (72%) (14%) (1%) (6%) (7%)替考拉宁治疗替考拉宁治疗1431例病人的不良事件例病人的不良事件不良事件不良事件例数（例数（%）注射局部反应注射局部反应41（2.9%）非特异性事件非特异性事件73（5.1%）过敏反应过敏反应72（5.0%）血液化验指标异常血液化验指标异常31（2.2%）生化指标异常生化指标异常67（4.7%）耳毒性耳毒性4（0.3%）肾毒性肾毒性5（0.35%）J Antimicrob Chemother 1988 Jan;21 Suppl A:61-7 Wood 1996. JAC 37, 209-222 Wo
17、od 1996. JAC 37, 209-222 替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较荟萃分析替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较荟萃分析（P=ns） Wood 1996. JAC 37, 209-222 Wood 1996. JAC 37, 209-222 替考拉宁和万古霉素的细菌学有效率比较替考拉宁和万古霉素的细菌学有效率比较（P=ns）替考拉宁和万古霉素的安全性比较替考拉宁和万古霉素的安全性比较 P0.05P0.05P=0.07P0.05P0.05P0.05P0.050102030405060Smith,1989Kureishi,1991Charbonneau,1994Neville,199
18、5van der Auwera,1991Van Laethem, 1988Gerard, 1987Cony-Markhoul,1990Hedstrom,1994Kulmala,1990Menichetti,1994荟萃分析总体评价该研究中没有报道发生不良事件的病例人比例替考拉宁万古霉素13.9%21.9% Wood 1996. JAC 37, 209-222 Wood 1996. JAC 37, 209-222 P0.05P=nsP=nsP=ns* * 他格适他格适现行产品说明书现行产品说明书. .*Wilson APR, Wilson APR, GrunebergGruneberg RN.
19、In: RN. In: TeicoplaninTeicoplanin-The First Decade; 1997.-The First Decade; 1997.* BrogdenBrogden RN, Peters DH. Drugs 1994;47(5):823-854. RN, Peters DH. Drugs 1994;47(5):823-854.* Wilson AP* Wilson AP。Comparative safety of Comparative safety of teicoplaninteicoplanin and and vancomycinvancomycin。I
20、ntInt J J AntimicrobAntimicrob Agents. 1998;10(2):143- Agents. 1998;10(2):143-52522.62.61.71.70.80.81.71.70.60.6(n=3377)(n=3377)% of pts.% of pts.过敏反应过敏反应局部不耐受局部不耐受发热发热肝功能异常肝功能异常肾功能异常肾功能异常耐受性耐受性不良反应一般轻微，呈一过性，很少需要中断治疗，严重不良反应罕见不良反应一般轻微，呈一过性，很少需要中断治疗，严重不良反应罕见*与氨基糖苷类合用的肾毒性较少与氨基糖苷类合用的肾毒性较少*与环孢菌素与环孢菌素A合用的
21、肾功能损害明显较少合用的肾功能损害明显较少*红人综合征红人综合征(0.04%)等组织胺相关的反应极少见等组织胺相关的反应极少见 *无需常规监测血药浓度无需常规监测血药浓度*血小板减少仅报道于在大剂量治疗心内膜炎时出现（血小板减少仅报道于在大剂量治疗心内膜炎时出现（30 mg/kg/天天)*包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿和血管水肿与与万古霉素万古霉素滴注过快滴注过快( 1h)有关有关其他报道包括：突发性胸部疼痛和胸骨旁肌肉痉其他报道包括：突发性胸部疼痛和胸骨旁肌肉痉挛，心电图正常挛，心电图正常高纯度和口服高纯度和口服万古霉素万古霉素
22、也会发生，也会发生，说明红人综合说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系腹腔内用药也会发生红人综合征腹腔内用药也会发生红人综合征是与组胺释放有关的事件是与组胺释放有关的事件红人综合征红人综合征 Wilson AP Wilson AP。Comparative safety of Comparative safety of teicoplaninteicoplanin and and vancomycinvancomycin。IntInt J J AntimicrobAntimicrob Agents.1998;10(2):143-52 Ag
23、ents.1998;10(2):143-52替考拉宁替考拉宁的红人综合征的红人综合征替考拉宁替考拉宁治疗的治疗的6696例中仅发生例中仅发生 3 例例(0.04%)Wilson AP. Comparative safety of teicoplanin and Vancomycin. Int J Antimicrob Agents. 1998;10(2):143-52 小结小结 他格适是一种不同于万古霉素，强效而且较安全的糖肽类抗生素。他格适是一种不同于万古霉素，强效而且较安全的糖肽类抗生素。对多重耐药的革兰阳性菌具有显著的抗菌活性 对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强24倍 对MRCNSMRCNS的抗菌活性与万古霉素相同 对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强48倍良好的组织渗透性良好的安全性和耐受性 与氨基糖苷类或环孢素类肾毒性较强的药物合用时肾毒性较低 与其他抗生素合用也无相互交叉作用 没有输液相关反应，红人综合症发生率极低 体循环负荷小 使用方便 静脉内或肌肉注射 一天一次 无须常规监测血药浓度结语MRSA感染是ICU的常见病原菌，治疗困难如果怀疑革兰阳性菌感染，首先要想到MRSA的可能性MRSA的首选治疗用药是糖肽类抗生素新的糖肽类抗生素替考拉宁（他格适）对MRSA的体外活性强，临床疗效可靠，安全性较高，是抗MRSA的有效药物感谢各位！Thanks!
