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1、血红素加氧酶【关键词】血红素加氧酶关键词血红素加氧酶1；心脏疾病；文献综述人类在进化过程中一种适应性变化就是可以抵御外界氧化损伤而保持自身稳定。超氧化物歧化酶、过氧化物酶、过氧化氢酶和一些非酶类物质维生素E、维生素在抵御外界氧化损伤中都起了重要作用，还有鲜为人知的血红素加氧酶H在应激条件下保持细胞的稳定性也至关重要。H基因缺失的个体不能正常生长并且对氧化损伤的敏感性增加，直至最后死亡1。H是血红素氧化的限速酶，在体内有3种同工酶，H1、H2和H3，分别由不同的基因编码，其氨基酸序列的同源性H1与H2之间是40%，H2与H3是90%。他们在分子构造、表达调节和组织分布中有很大差异。H1为诱导型而
2、H2为构成型。H的第3种亚型H3最近才被发现，与H2构造相似,但对血红素的分解功能较弱。H1在组织氧化损伤的病理条件下起着保护细胞作用，而H2那么起着生理性调节作用2。目前研究主要集中在对H1的基因表达、调控以及与疾病的关系等方面。1H1的一般生物学特性与功能H1也称之为热休克蛋白32HSP32，是目前研究最多的一种同工酶。相对分子质量为32000，染色体定位22q12，在细胞中定位于微粒体，诱导性表达于肝、脾、心、肺、血管平滑饥脑等组织，诱导因素为应激、缺氧、内毒素、过氧化氢、重金属、紫外线、细胞因子、生长因子等。作为血红素降解的限速酶，H1降解由衰老或破损的红细胞释放出血红素，首先生成胆绿
3、素、一氧化碳()和Fe2+，然后胆绿素在胆绿素复原酶作用下转换成胆红素，Fe2+诱导并参与了体内铁蛋白的合成。在血红素降解过程中需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH供氢并消耗2。以往认为血红素代谢产物不仅对机体无益，过量时还可对机体造成损害。如游离胆红素假如不能和葡萄糖醛酸充分结合并排出体外，就容易透过血脑屏障对神经系统造成损伤；Fe2+可产生活性羟基引起严重的氧化应激，导致细胞膜损坏和组织的损伤3；而和血红蛋白结合后可造成组织缺氧。随着研究深化，人们对H1及其催化产物在机体中的作用有了更深化的理解。首先H1分解血红素，防止了血红素对细胞的损伤，催化过程中消耗了2，减少了氧自由基生成。其次H
4、1的催化产物铁蛋白、胆红素在氧化应激中起着保护组织细胞的作用，其中铁蛋白可降低细胞内Fe2+的浓度4，同时H1还可以上调内质网上的Fe2+通道，促进细胞内Fe2+泵出5，防止由Fe2+介导的氧化应激损伤；胆红素作为H1的代谢产物，能有效地去除氧自由基，防止细胞脂质层过氧化，而且游离胆红素比结合胆红素更能有效地抑制低密度脂蛋白分解6；可以促使血管舒张，其机制为和N一样可以活化鸟甘酸环化酶，使三磷酸鸟嘌呤核苷GTP转化成环磷酸鸟甙GP，使血管舒张；还可以通过刺激平滑肌细胞膜上的K+通道促使血管舒张，以及抑制缩血管内皮素(ET1)的释放所引起的血管收缩7。另外，还通过鸟甘酸环化酶活化P38有始分裂原
5、活化APK信号转导途径，既可抑制炎症因子的基因表达，又可促进抗炎因子的产生来抑制炎症反响8。除此以外，还有防止血管平滑肌细胞过度增生、抗血小板聚集、抗凋亡等作用。2H1的诱导与表达调控H1可以被许多不同种类的因素所诱导，这些因素的共同特点是都能引起氧化应激，并通过有丝分裂原活化APK、蛋白激酶、AP依赖性蛋白激酶A、GP依赖性蛋白激酶G等不同的信号途径来诱导H1基因表达。研究说明，H1基因表达调控主要在转录程度上，H1启动子区域包含不同的顺式反响元件,包括激活蛋白1(AP1)结合位点、金属反响元件、抗氧化反响元件、热休克和血红素反响元件等，转录因子如氧化应激反响转录因子NFB和AP1等与这些特
6、殊元件结合可导致H1基因激活。但H1基因调控在不同细胞种类和物种之间有很大差异，如在大鼠H1的启动子上有热休克反响元件，热休克可促使热休克核因子聚集到相应的基因片段使H1基因稳定。但在人类，两者结合那么会引起H1基因的表达9。目前研究最多的转录因子是激活蛋白因子1AP1家族，其中NFE2相关因子2Nrf2最为重要。Nrf2可以和H1基因抗氧化反响片段结合，调节相关基因，在氧化应激细胞反响中起重要作用。动物试验证实在小鼠H1基因的增强区有一10bp序列，被称为应激反响元件StR，对于缺氧以外各种因子引起的应激反响非常重要，StRE中包含了AP1家族结合位点，两者结合可诱导H1基因表达，而StRE
7、突变会使H1基因在应激状况下不能被活化，显示了AP1蛋白在H1基因表达调控中的作用。其他转录因子如低氧诱导因子1HIF1，在与H1基因相应片段结合后可诱导缺氧状况下的H1基因表达10。HIF1在含氧量正常情况下也可被一些受体介导因子如生长因子、细胞因子所诱导，但效应远低于低氧因素，低氧可以通过APK或磷脂酰肌醇3激酶信号通道介导HIF1蛋白合成11。3H1与心血管系统31H1与冠状动脉疾病AD早在1994年Shertner等12第一次发现了血浆中胆红素的浓度与AD的发病率成显著负相关，这个重要发现提示血浆中的胆红素浓度低于正常可能会导致缺血性心脏疾病的发生。随后，Hpkins等也注意到有家族性
8、AD的病人血浆中的胆红素浓度明显低于无家族史的病人。Hunt等进一步证实遗传性胆红素浓度降低病人早期易患AD。另外人们发现胆红素血浆浓度与许多AD的危险因素如吸烟、低密度脂蛋白、糖尿并肥胖呈负相关，与AD保护性因素高密度脂蛋白呈正相关。但即使消除了AD的危险因素，胆红素血浆浓度降低仍易导致AD,说明了血浆中的胆红素浓度直接与AD相关。AD与氧自由基生成、脂质过氧化、动脉粥样硬化以及炎症有关1314。血管动脉粥样硬化主要是因为低密度脂蛋白氧化并被内皮巨噬细胞吞噬后形成了富含脂质的泡沫状细胞。而胆红素能防止脂蛋白特别是低密度脂蛋白氧化，从而阻止动脉粥样硬化斑块形成。同时胆红素能去除氧自由基和与炎症
9、有关的过氧化氢，保护心肌细胞膜免受氧化损伤。H1还可通过其他途径来影响AD的发生。如H1分解血红蛋白Hee，减少了Hee对心肌细胞的氧化损伤；产生的可通过活化鸟甘酸环化酶增加平滑肌细胞内的GP，使冠脉平滑肌舒张，还可抑制血小板聚集和血管平滑肌增生；H1促使铁蛋白合成增加也消除了由细胞内铁引起的细胞损伤和慢性炎症。总之，H1及其代谢产物可通过不同的途径降低AD发病的危险性。32心脏缺血再灌注损伤随着心脏移植、体外循环、冠脉搭桥、冠脉介入治疗应用于临床，缺血再灌注损伤已引起医学界的高度重视。动物实验显示，氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞、细胞黏附分子和细胞
10、凋亡等均可能参与再灌注损伤的发病过程。而H1作为抗氧化应激的蛋白酶，它在心肌缺血及随后的再灌注损伤中的作用也越来越受到人们关注。lark等6发如今心肌缺血前24h用氯高铁血红素(H1诱导剂)预处理，再灌注后心肌功能较对照组有显著改善，而且在H1高表达的区域，线粒体完好性保存较好，心肌梗死面积明显缩校氯高铁血红素预处理是否影响其他热休克蛋白HSP的程度或触发其他的心肌保护机制还缺乏试验证实，但用H1抑制剂后即使再用氯高铁血红素预处理，心肌缺血再灌注损伤仍然没有加重15，说明H1与心肌缺血再灌注损伤程度有直接联络。同样，Vulapalli等研究H1在缺血再灌注心肌保护中的作用时发现，在心肌细胞中选
11、择性表达H1的转基因小鼠能有效防止缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡，而且H1高表达并没有影响到其他细胞保护性基因如H2、HSP90的表达，这进一步证实了H1在缺血再灌注中直接的心肌细胞保护作用。除了H1在催化中消耗2，减少了氧自由基形成以及H1的催化产物胆红素的抗细胞氧化作用外，对于H1催化产物在缺血再灌注损伤中的保护作用，Yet等16发现可以阻止炎性细胞浸润，减少炎性渗出。作用机制可能是抑制细胞间黏附因子1(VA1)、血管细胞黏附因子1IA1基因的表达，阻碍了中性粒细胞在血管壁上的黏附、渗出和浸润，减少了炎性反响对心肌细胞的损害。舒张血管作用进步了再灌注心肌的血流，也可以减轻再灌注心肌的损伤。心
12、肌缺血再灌注引起的氧化和炎症反响必然会导致心肌细胞的坏死和凋亡而造成心肌功能损害。Sares等17证实H1过度表达可以抑制由肿瘤坏死因子TNF引起的内皮细胞凋亡。Vulapalli等18的试验结果也证实了H1的抗调亡作用，但抗调亡机制尚不清楚，推测除了H1的催化产物胆红素和的抗氧化、抗炎作用抑制了引起细胞凋亡的因素外，H1还促进抗凋亡基因Bl2、抑制促凋亡基因aspase3的表达，提示H1与凋亡相关基因之间的传导途径可为减轻缺血再灌注所造成的心肌损伤提供更有效的方法。33心肌重构以往人们认为心肌重构是由血压或容量负荷增加引起心室壁应力的适应性变化，包括心肌细胞体积增大，心肌胶原蛋白合成增加。尽
13、管开场是一种心脏功能代偿机制，但病理性心脏肥大逐渐开展最终会导致充血性心力衰竭。在心脏重构过程中，心肌不断对细胞外刺激如机械应激、缺血、氧自由基、生长因子、血管活性肽、激素等作出反响，心肌细胞体积不断增大，胶原蛋白合成增加最终导致心力衰竭。有研究人员发现，H1过表达能减轻ister大鼠由血管紧张素Ang引起的心肌肥厚，但不能缓解由Ang引起的高血压19。这个发现提示Ang引起的心肌重构可能并非直接继发于Ang引起的高血压，H1可能直接作用于心肌组织而非通过血压调控机制来减轻心肌重构。Hu等认为由Ang诱导产生的活性氧簇作为刺激心肌生长的信号分子而非由Ang引起的血压增高，在心肌重构中起了主要作
14、用。而H1的催化产物胆红素去除活性氧和抗氧化作用，可以抑制活性氧簇引起的心肌重构。这种假设和早期研究抗氧化可以抑制心肌重构的试验结果相吻合。总之，活性氧被认为是一种生长刺激因素的信使，明确活性氧在心肌重构时的传导途径，用H1作为基因治疗手段，可以为临床治疗心脏损伤后的心肌重构提供一种新的方法。4小结与展望H1性质、功能与调控已日益引起人们的关注。大量研究说明H1对氧化损伤所引起多种疾病具有保护作用。H1催化血红素降解的3个产物、胆红素和铁蛋白是发挥细胞保护作用的关键分子。虽然每个产物单独作用时都有保护作用，但是细胞保护作用主要是三者协同作用的结果。当应激发生时，适量H1的诱导产生，能维护细胞自
15、身稳定，实现对细胞的保护。目前加拿大研究人员利用经改造过的病毒为载体，把额外的H1基因副本释放到实验鼠的心脏组织，使其在缺血、缺氧情况下能迅速地制造出大量的H1蛋白，以减轻心脏病发作对心肌的损伤。目前对H1的研究已有很大进展，但H1的分子构造、催化反响机制、调控系统尚未得到很好理解，有待进一步探究；3种降解产物之间的互相作用关系还知之甚少。进一步探究H1以及血红素催化产物的细胞保护机制、H1生成量调控已成为下一步研究的重点。相信在不久的将来，H1将会成为一种有效的治疗药物应用于临床。参考文献1YahieA，NiidaY，adaT，etal.xidativestressausesenhanede
16、ndthelialellinjuryinhuanheexygenase1defiienyJ.JlinInvest，1999，103(1):129135.2agenerFA，daSilvaJL，FarleyT，etal.Differentialeffetsfheexygenaseisfrsnheeediatinfendthelialintraellularadhesinleule1expressinJ.JPharalExpTher，1999，291(1):416423.3AlayashAI，PatelRP，ashnRE.Redxreatinsfheglbinandyglbin:bilgialandtxilgialipliatinsJ.AntixidRedxSig
