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1、从肾脏角度认识全身炎症反应综合征1991年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ap/s)在芝加哥联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(sirs)的概念1。sirs是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果，这些因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞因子，对血管张力和渗透性产生影响，导致微循环障碍、休克或器官衰竭，即多器官功能障碍综合征(ds)。sirs是ds的必经之路，而ds是sirs的必然发展结果。细胞因子是全身炎症反应综合征的重要介质2在sirs和败血症以及继发组织损伤时，释放一些不能控制的细胞因子进入循环，引起血液动力学不稳定、广泛的组织损伤，导致内脏器官的炎症反应。在此
2、过程中，细胞因子起信息分子作用，发出不同的细胞反应信号，引起细胞和体液反应。从单核细胞、吞噬细胞和其它细胞释放细胞因子后，通过与初始信号传递受体结合生成第二信息，引起细胞间信号效应，包括重要酶的磷酸化，影响细胞行为基因产物的表达或失活。细胞因子显示十分广泛的特性，包括能启动细胞因子及其网络系统活化，调节受体结合能力。特别在sirs和器官障碍的发生机制上，细胞因子的特殊作用是多方面的，因为细胞因子显示出基因多态性和多效性。有趣的是，sirs也伴有释放相反作用的炎症分子、可溶性肿瘤坏死因子受体(stnfr)、il-1受体拮抗物(il-1ra)和il-10，参与调节细胞因子释放与促炎症因子和抗炎症分
3、子的平衡，可能对炎症反应的严重性起决定性作用。全身炎症反应综合征和败血症的发生机制败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果，尽管体内防御机制对机体是有益的，能中和侵入的微生物，清除损伤的细胞和修复破坏组织，但过度的活化可能是有害的。近来研究表明，sirs的关键步骤是感染损伤：如内毒素、外毒素、革兰阳性(g+)细菌细胞壁成分、病毒和真菌；以及非感染性损伤：细胞碎片、补体成分、免疫复合物等都可以刺激宿主免疫系统，产生一些重要的介质，如激肽、血小板活化因子(paf)、n、活性氧自由基和其它介质，它们能影响血管张力和渗透性，引起微循环障碍，最后导致休克和器官衰竭。sirs是源于各种损伤引起的全身
4、炎症(inflaatin)反应，而败血症仅限于是感染(infetin)所引起的反应。败血症和sirs初始相特点是生成一些过量的促炎症体液介质，属于细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶系统。同时还有一些中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主反应系统的其它细胞活化。体液和细胞炎症介质活化，损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，刺激血管活性介质合成。这些介质特点是使血管收缩(内皮素-1)或扩张血管(pgi2，n)，常伴随败血症性休克。内毒素和细胞因子引起n合成不仅导致严重低血压，降低对血管收缩物质的反应性，还能抑制重要的细胞呼吸酶。由于内皮细胞和吞噬细胞增加粘附分子的表达，加重由多形核白细胞(pn)介导的组织
5、损伤。活化的白细胞在接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，因此促进血管渗透性，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。由于毛细血管渗漏和供氧障碍，致持续性低血压，并伴有微循环障碍，引起组织低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭(arf)、心血管和肺功能不全，最后发生多器官衰竭。sirs和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程，最终引起器官衰竭或死亡。有证据表明，与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合症(ars)。已明确ars的重要介质，如il-4，-10，-11，-13、转化生长因子-(tgf-)、克隆刺激因子(sf)、stnfr、
6、il-1ra。研究表明某些介质，特别是白介素对单核细胞影响较大，表现抗原提呈作用，抑制t-和b-淋巴细胞活化，包括t-淋巴细胞特异性抗原增生，将引起免疫抑制。事实上，这些介质都能下调自身的合成，如果机体代偿性抗炎症反应不足，则临床将表现增加对感染的易感性。如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡，则将出现sirs或ars。已证明，持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。当sirs为主时，抗炎症治疗是有益的，当asr占优势时，刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、干扰素-、il-13是有帮助的。所以辨认在哪个过程(sirs或ars)，采取不同治疗措施是至关重要的。肾脏是全身炎症反应综合征和败
7、血症休克的靶器官3全身炎症反应综合征的治疗措施4sisr表明机体存在过度炎症(inflaatin)反应，进一步发展将会导致败血症和ds。sirs本身并无特异性临床表现，但积极干预sirs的进展是预防ds的重要环节。sirs无直接的实验室参数，通常用一些基本的生命指标预示sirs是否存在，这些指标包括体温38或36；脉搏90次/in；呼吸急促，呼吸频率20次/in或pa24.3kpa(32hg)；b12109/l或4109/l，或未成熟粒细胞0.10。早期认识sirs，通过调控炎症反应，阻断其发展，可能是预防和治疗ds的关键。因此，除了经典的抗感染、器官功能支持疗法，以及进一步监测患者的血乳酸水
8、平、动脉血酮体比率(akbr)、混合静脉血氧饱和度、胃肠粘膜ph值、心输出量和氧运输与氧消耗参数外，近年来主要有以下新疗法，有的还处于实验研究阶段。细胞因子疗法主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用，补充细胞因子等。1.血浆il-1受体拮抗剂：血浆il-1先与il-1受体结合，阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合，使信息转录无法启动，有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。但需在炎症早期使用，可能效果最好。2.阻断瀑布反应：在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应，中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。核因子(nf-b)在细胞因子瀑布反应中起中心作用，特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(tnf、
9、il-1、il-6、il-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化nf-b，则抗氧化作用可以阻断nf-b依赖的细胞因子生成。3.抗tnf抗体：重组人抗tnf抗体对g+和革兰阴性(g-)细菌感染、巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用，但需在发生损害前或发生时立即应用。目前临床研究未观察到肯定疗效，其原因可能有：tnf-是感染早期释放的介质，且半衰期极短，患者入院时常错过治疗时机，难以有效地利用被动免疫阻断tnf-的效应；tnf-主要通过自分泌和旁分泌释放，在组织局部发挥作用，静脉应用tnf-单克隆抗体到达组织内部中和tnf-结合的可能性小；tnf-与其受体具有很高亲和力，使tnf-单克隆抗体可能难以发
10、挥作用。4.抗炎症介质：已发现可溶性tnf-受体可溶性tnf受体，可溶性il-6受体、纤毛反应因子(iliaryreativefatr)、细菌通透性蛋白(bpip)、il-13、il-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用，能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。有作者发现，患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关，因此，应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂，下调或纠正炎症介质的产生和功能，可望阻止sirs的发展并预防ds的发生。il-10、il-13、il-4、tgf均是抗炎症介质，可作为细胞因子的免疫调节剂治疗sirs和脓毒休克。uha发现，il-10与il-13、il-4一
11、样可以对小鼠由lps诱导的致死性内毒素血症具有保护作用，这种保护作用是通过减少炎症介质tnf-、tnf-及il-12的产生来实现。细胞因子的应用时机直接影响疗效，需在早期使用以阻断炎症介质释放。抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行，才能获得预期疗效。同时使用lps-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体，要比只使用lps-单克隆抗体或tnf-单克隆抗体疗效要好，存活率高。拮抗内毒素1.单克隆抗体及多克隆抗体：近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体，已在实验和临床上应用，然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用，因而限制了临床应用。动物实验证明，利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗g
12、-细菌感染，存活率明显高于对照组。entxin是抗脂质a的单克隆抗体，治疗500多例g-细菌感染患者，结果表明，治疗组病死率明显低于对照组。但体外研究发现entxin无中和内毒素活性作用，其疗效还有待证实。2.透析：多粘菌素b与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。多粘菌素b-聚砜膜与脂多糖(lps)脂质a有很强的亲和力，明显降低lps介导的介质(tnf-、il-1)释放，临床应用有明显效果。tetta报道，先把血浆分离出来，再通过一个树脂罐，能全部清除il-1ra、il-1和il-8，清除40%80%的tnf-。3.半乳糖：有直接对抗内毒素的作用，已用于临床。4.细菌通透性增加蛋白(bpip)
13、：存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中，与lps的脂质a具有高亲和力，明显抑制lps介导的tnf-等炎症介质释放，防止组织损伤。arian等利用分子克隆技术获得重组bpip，也具有强大的抗lps作用，对注射lps的小鼠有明显的保护作用，病死率从100%降至6.25%，有可能成为阻断sirs的有效治疗手段。5.d14单克隆抗体：可阻断lps与单核细胞表面受体d14的结合，阻止单核细胞激活，对内毒素血症动物有保护作用，但尚处于实验阶段。抗氧化剂和氧自由基清除剂常用的有别嘌呤醇、维生素、谷胱苷肽、维生素e、维生素a、超氧化物歧化酶(sd)、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化抑制剂、雷米替丁等药物，能抑制缺血再灌注组织释
14、放的氧自由基，从而抑制一系列瀑布反应，对sirs的防治有一定作用，尤其sd、别嘌呤醇，已用于临床治疗ards。非类固醇抗炎药物环氧化酶抑制剂(阿司匹林、布洛芬)通过抑制环氧化酶活性，减少血栓素a2和前列腺素(pg)合成，减轻脏器损害。前列腺素e2(pge2)增高可激活腺苷酸环化酶，使ap增高，抑制tnf-基因转录，降低rna蓄积，从而抑制tnf-释放。因此凡能影响pge2水平的药物，如己酮可可碱、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制tnf-释放。布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物，能抑制pg合成，抑制tnf-等细胞因子释放，但该药对胃肠粘膜刺激大，有时可诱发消化道出血，需加用粘膜保护剂。同类药
15、还有美舒宁、萘普生、消炎痛等。糖皮质激素激素具有抗炎症作用，至少部分是由于刺激抑制因子(1-b)合成，后者能稳定胞浆nf-b。认为小剂量激素能明显抑制tnf-等细胞因子的释放，临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效，这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量lps，激素可有效阻断lps介导的细胞因子表达。连续性血液净化近年来采用连续血液净化(bp)疗法预防和治疗ds取得很大的进展，bp通过清除(主要是对流作用)、吸附和重新调节机体免疫系统等机制，清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。通常采用连续性血液滤过、特别是高容量血液滤过(hvhf)、内毒素吸
16、附柱血液灌注等技术。吸附柱能有效地清除分子量为30kd40kd的物质。临床研究结果显示，bp防治ds主要有以下作用：有效地清除循环中炎症介质；通过消除肺间质水肿，改善微循环和实质细胞摄氧力，从而改善了组织的氧利用；调整水电解质和酸碱平衡，清除代谢产物；由肠外输入营养并排出过多的水份；通过bp和内毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中内毒素。临床研究显示bp比传统的间歇血液透析疗效更好，对血流动力学不稳定的患者，bp更安全，危险性更校bp已是当今治疗危重患者的主要措施之一，其价值与机械通气和总肠道外营养(tpn)同样重要。其他激素和细胞因子，如胰岛素样生长因子(igf)、血小板衍生生长因子(pdgf)可促进烧伤患者伤口愈合，生长激素具有促进蛋白合成，减少
