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1、类风湿关节炎病因RA的病因研究迄今尚无定论，MHC-II抗原以与各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在 RA发病过程中的作用都被深入研究过，但其发病机制仍不清楚。1环境因素未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染因素（可能有细菌、支原体和 病毒等）可能通过某些途径影响RA的发病和病情进展，其机制为：活化T细胞和巨噬细 胞并释放细胞因子;活化B细胞产生RA抗体，滑膜中的B细胞可能分泌致炎因子如TNF-a, B细胞可以作为抗原呈递细胞，提供CD4+细胞克隆增殖和效应所需要的共刺激信号；感染 因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟而导致自身免疫性的产生。2. 遗传易感性流行病学调查显示，RA
2、的发病与遗传因素密切相关。家系调查发现RA先证者的一级亲 属发生RA的概率为11%。对孪生子的调查结果显示，单卵双生子同时患RA的概率为12%30%, 而双卵孪生子同患RA的概率只有4%。许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的 发病相关。3. 免疫紊乱免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制，是以活化的CD4+T细胞和MHC-II型阳性的抗原 递呈细胞（APC）浸润滑膜关节为特点的。滑膜关节组织的某些特殊成分或体产生的源性物 质也可能作为自身抗原被APC呈递活化CD4+T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节 炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体外不同抗原的刺激而活化增
3、殖，滑膜 的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处 于慢性炎症状态TNF-a进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全 身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升 髙的主要因素。另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和RF形成的免疫 复合物，经补体激活后可以诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比 值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反应得以持续。可见，RA是遗传易感因素、环境因素与免疫系统失调等各种因素综合作用的结果
4、。2临床表现流行病学资料显示，RA发生于任何年龄，80%发病于3550岁，女性患者约3倍于男性。 RA的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受累的表现。RA多以缓慢而隐匿的 方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有髙热、乏力、全身不适、 体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天出现多个关 节症状。（一）关节可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现 很难逆转。RA病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均 可出现，常伴有晨僵。1晨僵早晨起床后病变关节感觉僵硬，称“晨僵”（日间长时间
5、静止不动后也可出现），如胶 黏着样的感觉，持续时间至少1小时者意义较大。晨僵出现在95%以上的RA患者。晨僵持续 时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。其他 病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。2. 痛与压痛关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足 趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛, 受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。3. 关节肿多因关节腔积液或关节周围软组织炎症引起,病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而 引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为腕、掌指关节、
6、近端指间关节、膝等关节， 亦多呈对称性。4. 关节畸形见于较晚期患者，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的晚期关节 畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样与“纽扣花 样”表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能，致使生活不能自理。5. 特殊关节(1) 颈椎的可动小关节与周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时甚至因颈椎半脱位 而出现脊髓受压。(2) 肩、髋关节其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状 是局部痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部与下腰部疼痛。(3) 颞颌关节出现于1/4的RA患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重
7、，严重者有口 受限。6. 关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活的 程度分为四级：I级：能照常进行日常生活和各项工作；II级：可进行一般的日常生活和某 种职业工作，但参与其他项目活动受限；111级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工 作或其他项目活动受限；W级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。(二) 关节外表现1. 类风湿结节是本病较常见的关节外表现，可见于20%30%的患者，多位于关节隆突部与受压部位的 皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘 米、质硬、无压痛、对称性分布。此外，几乎所有脏器如
8、心、肺、眼等均可累与。其存在提 示本病的活动。2. 类风湿血管炎RA患者的系统性血管炎少见，体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎， 其表现和滑膜炎的活动性无直接相关性，少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜 炎，严重者因巩膜软化而影响视力。RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎，如无临床表 现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长期预后尚不明确。3肺肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。(1) 肺间质病变是最常见的肺病变，见于约30%的患者，逐渐出现气短和肺功能不全， 少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。肺功能和肺影像学检查异常，特别是髙分辨CT
9、有 助早期诊断。（2）结节样改变肺出现单个或多个结节，为肺的类风湿结节表现。结节有时可液化， 咳出后形成空洞。（3）Caplan综合征尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称之为Caplan综合征，也 称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线表现均类似肺的类风湿结节，数量多，较大，可突然出 现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区含有粉尘。（4）胸膜炎见于约10%的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。 胸水呈渗出性，糖含量很低。（5）肺动脉高压一部分是肺动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引起。4. 心脏受累急性和慢性的RA患者都可以出现心脏受累，其中心包炎最常见，多见于RF阳性、有类
10、 风湿结节的患者，但多数患者无相关临床表现。通过超声心动图检查约30%出现小量心包积 液。5. 胃肠道患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，多与服用抗风湿药物，尤其是非甾 体抗炎药有关，很少由RA本身引起。6. 肾本病的血管炎很少累与肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾小血管炎以与肾脏的淀 粉样变等报道。7. 神经系统神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见原因。受压的周围神经病变与相应关节的 滑膜炎的严重程度相关。最常受累的神经有正中神经、尺神经以与桡神经，神经系统的受累 可以根据临床症状和神经定位来诊断，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。随着 炎症的减轻，患者的神经病变逐渐
11、减轻，但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的 双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小血管炎 的缺血性病变所造成。8. 血液系统患者的贫血程度通常和病情活动度相关，尤其是和关节的炎症程度相关。RA患者的贫 血一般是正细胞正色素性贫血，本病出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服 用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致；此外，与慢性疾病性贫血(ACD)的发病 机制有关，在患者的炎症得以控制后，贫血也可以得以改善。在病情活动的RA患者常见血 小板增多，其增髙的程度和滑膜炎活动的关节数正相关，并受关节外表现的影响，血小板增 髙的机制还不是很明确。9
12、. 干燥综合征30%40%RA患者在疾病的各个时期均可出现此综合征，随着病程的延长，干燥综合征 的患病率逐渐增多。口干、眼干是此综合征的表现，但部分患者症状不明显，必须通过各项 检查证实有干燥性角、结膜炎和口干燥征。3检查1. 血象有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增髙。白细胞计数与分类多正常。2. 炎性标志物血沉和C反应蛋白(CRP)常升髙，并且和疾病的活动度相关。3. 自身抗体检测自身抗体有利于RA与其他炎性关节炎如银屑病关节炎、反应性关节炎和退行性关 节炎的鉴别。RA新的抗体不断被发现，其中有些抗体诊断的特异性较RF、明显提髙，且可 在疾病早期出现，如抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，抗核周因
13、子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA) 以与抗Sa抗体等。(1) 类风湿因子可分为IgM、IgG和IgA型RF。在常规临床工作中主要检测IgM型RF, 它见于约70%的患者血清，其滴度一般与本病的活动性和严重性呈比例。但RF并非RA的特 异性抗体，甚至在5%的正常人也可以出现低滴度的RF,因此RF阳性者必须结合临床表现， 方能诊断本病。(2) 抗角蛋白抗体谱有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微 丝蛋白抗体(AFA)和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白 微丝蛋白(filaggrin),环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分，因此抗CCP抗体在此
14、抗体谱中 对RA的诊断敏感性和特异性髙，已在临床中普遍使用。这些抗体有助于RA的早期诊断，尤 其是血清RF阴性、临床症状不典型的患者。由于它们的表位都含有瓜氨酸，故称之为瓜氨 酸相关自身免疫系统，此系统可能在RA的发病与发展中起作用。4. 免疫复合物和补体70%患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和 活动期，患者血清补体均有升髙，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。5. 关节滑液正常人关节腔的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的白细胞明显增 多，达2000X106/L75000X106/L,且中性粒细胞占优势，其黏度差，含葡萄糖量低（低 于
15、血糖）。6. 关节影像学检查（1）X线平片对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初诊至少应摄手 指与腕关节的X线片，早期可见关节周围软组织肿胀影、关节端骨质疏松（I期）；进而关 节间隙变窄（II期）；关节面出现虫蚀样改变（III期）；晚期可见关节半脱位和关节破坏后的 纤维性和骨性强直（W期）。诊断应有骨侵袭或肯定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。（2）其他包括关节X线数码成像、CT与MRI,它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显 示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等CT可以显示在X 线片上尚看不出的骨破坏，但由于需要一定条件，目前不能普遍用于日常临床工作。
16、7. 类风湿结节的活检其典型的病理改变有助于本病的诊断。4诊断目前RA的诊断仍沿用ACR1987年修订的分类标准：关节或周围晨僵持续至少1小时； 至少同时有3个关节区软组织肿或积液；腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区 肿胀；对称性关节炎；有类风湿结节；血清RF阳性（所用方常人群中不超过5%阳性）； X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）。符合以上7项中4项者可诊断为RA （第一 至第四项病程至少持续6周）。上述分类标准不仅适用于大规模的流行病学调查、药物验证等病例的选择，在临床医疗 工作中也以此作为诊断标准，但容易遗漏一些早期或不典型的患者，主要有以下原因：一是 早期RA多数只有关节炎的表现，缺乏影像学的支持。二是RF并非RA的特异
