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1、对羟基苯甘氨酸工艺说明1 产品概述左旋对羟基苯甘氨酸， D-（-）-4-Hydroxyphenylglycine ，分子式 （Formula）: C8H9NO3，分子量（Molecular Weight）: 167.16，纯品外观 为白色针状结晶，熔点：240 C,微溶于乙醇和水，易溶于酸和碱溶液生成 盐。作为一种医药中间体，D 对羟基苯甘氨酸主要用于0内酰胺类半合成抗 生素的生产，如在羟氨苄青霉素（阿莫西林）、头孢羟基苄（欧意）、头孢氨苄（先 锋W）等广谱抗生素的合成生产中，D对羟基苯甘氨酸是必不可少的侧链酸。 这些由D 对羟基苯甘氨酸作为中间体合成得到的抗菌药物抗菌谱广，对革兰氏 阳性菌、
2、革兰氏阴性菌等均具有较好的杀灭作用，同时作为新型的抗生素，这些 抗菌药物具有极佳的口服效果，并克服了过去广泛使用的青霉素 G 等存在的抗 菌谱窄、副作用大、耐酸性差、不能口服或自服效果差以及耐药性反应越来越普 遍等严重缺陷，在临床上的应用越来越广泛。在抗生素世界范围内的大量生产， 进一步带动了中间体D 对羟基苯甘氨酸的发展。国外从19601970年代就开始了 D 对羟基苯甘氨酸的合成研究，并在 1970年代开始批量生产，19801990年得到发展。D 对羟基苯甘氨酸需求量 近年来增加得很快。据报道，在1999年国际上单纯为生产阿莫西林，对D 对 羟基苯甘氨酸的需求量就达8kt，美、欧、日等地对
3、其需求量更是超过万吨。国 际上生产D 对羟基苯甘氨酸的厂商有日本的合成化学、HIGH CHEM株式会社、 荷兰ANDN公司以及西班牙、韩国、瑞典等国家的一些公司。国内从1980年开 始研制D 对羟基苯甘氨酸，90年代中期开始小规模生产。近年来，国内对羟 氨苄青霉素（阿莫西林）的需求量迅速增加，一些抗生素生产企业的半合成抗生 素和头孢类产品陆续通过中试，阿莫西林生产装置相继转入生产。D对羟基苯甘氨酸的研究开发在我国起步较早， 但局限在化学法生产 工艺。目前上海、浙江、江苏、河北等地有不少厂家采用化学合成及化学 拆分法生产D 对羟基苯甘氨酸，但由于其流程长、收率低、成本高及产 品质量难以达到进口同
4、类产品指标要求而无法与国外的酶法产品相竟争。该工艺特点是利用菌种产生海因水解和氨甲酰基水解酶，通过酶水解 将底物对羟基苯海因一步转化为 D 对羟基苯甘氨酸。经多年的技术攻关， 通过开发主要原料对羟基苯海因合成新工艺，培育活化原始菌种及选择最 佳发酵及产酶条件，剖析基因启动的诱导机制并开发了新型诱导剂和洁净 合成工艺，筛选了加量只有几十 PPm 的絮凝剂收集菌体，采用新颖的产品 精制工艺等多方面的研究工作。主要技术指标酶活由过去的 0.3 提高到0.5umol/min/ml ，生物量由 0.58(A600) 提高到 0.8(A600) ，酶对底物的转化 率超过 98%，产品收率达到 85% ，产
5、品质量达到荷兰、日本等进口同类产 品标准，各项技术经济指标领先于国内同行业并达到当代国际先进水平。2 化学反应过程CO2+NH33 工艺过程水解生成左旋对羟基苯甘氨酸，具有工艺简单，3.1 发酵 利用酶对苯海因进行拆分 无污染等优点。3.1.1 孢子制备选用生产上代谢快、周期短、具有特殊生理特性的菌种作为出发菌株，进行自然分离，选育出正变的菌株加以扩大培养，制备出在生产上的应用孢子。3.1.2 种子培养配制好适合生产菌种生长的培养基，消毒之后把孢子接进种子罐进行扩大培 养之后，达到有利于发酵的种子数量后，接进发酵罐进行发酵。3.1.3 发酵通过发酵，使生产菌代谢出用于苯海因转化成左旋对羟基苯甘
6、氨酸的两种酶。3.1.4 絮凝 发酵完成之后，在发酵液中加入絮凝剂，使生产菌丝凝聚，并调节 PH 至7.57.6,使生产菌代谢的酶的活性不降低。3.1.5 板框过滤通过板框过滤使菌丝体从发酵液中得以分离3.1.6 转化预先将一定量的水加热至45C,将过滤出的菌丝体投入并加苯海因调PH至8.08.1,最后投入转化罐中。菌丝体内的两种酶在转化过程中得以释放,将苯 海因转化成左旋对羟基苯甘氨酸。3.2 提炼提炼的目的是为了纯化进而得到高质量的产品3.2.1 过滤发酵车间的转化液中，含有 3.0%左右的有效成分，其余大部分是菌渣和前 期加的助滤剂，需经板框过滤，将其分离出来得到较纯净的转化液。3.2.
7、2 脱色 经过过滤的转化液中仍含有色素、热源以及金属离子、蛋白质，胶状物质等。 为了去除这些杂质，首先要在碱性条件下，加活性炭进行脱色，然后再经板框脱 掉活性炭。3.2.3 超滤 料液经脱色后，经过袋式、熔喷过滤器后，进入离子交换，进口压力控制在W1.3Mpa，回流流量 $3.5m3/h。3.2.4 离子交换 经脱色、脱炭的料液再经弱酸性阳离子交换树脂，去除大量的金属离子及酶在产生产物反应时产生的 NH4+。3.2.5 酸化酸化，即调PH至3.54.0, PH=3.64是蛋白质的等电点，此时蛋白质沉淀 析出，经活性炭吸附，达到去除蛋白质的目的，进而得到较为纯净的酸化过滤液。 酸化过滤液进入卧罐
8、，将PH调至5.05.8。3.3 精制 精制的目的是为了纯化和浓缩，进而得到高质量的产品。3.3.1 蒸发 经浓缩后的料液通过真空蒸发，除去水分，提高料液含量。蒸发过程中温度应控制在5558C，真空度$0.08MPa，浓缩比率一般控制在7： 1 （7为前工段 的稀液体积， 1 为进冷却罐的浓缩液体积）。3.3.2 结晶分离 经真空浓缩的料液，进入冷却罐进行降温处理后使其对羟基苯甘氨酸结晶析出，再经离心机通过无盐水洗涤加以清晰分离，得到结晶体半成品。3.3.3 干燥包装将结晶体放入闪蒸干燥机中进行干燥，真空度稳定鼻0.08MPa，得到成品， 经过筛、混合、包装，入库。3.3.4 无盐水为提高成品纯度，所有参与料液反应的水均用无盐水。
