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1、医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则(2021 年)医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则(20XX年)附件 2 医疗器械已知可沥滤物测定方法验证 及确认注册技术审查指导原 则 医疗器械的可沥滤物(Leachables)是指医疗器械或材料在临床使用过程中 释放出的物质的统称。可沥滤物一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以 及材料中的单体及添加剂(包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等)。在医 疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人 体产生安全性方面的危害。可沥滤物安全性评价首要任务是建立拟研究物质的允许限量( All
2、owable limit),其次，应在模拟临床最坏使用环境下测定其释放量(Released amount), 并根据其释放量是否超过其在该产品该预期用途下的允许限量，形成完整的可沥 滤物安全性研究报告，其中，可沥滤物的释放量测定方法的设计和方法学验证是 评价可沥滤物安全性研究报告质量和结果可靠性的重要依据。本指导原则是对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求，申请者应 依据具体产品的特性和拟研究可沥滤物性质对注册申报资料的内容进行充实和 细化。注册申请人还应依据具体可沥滤物的特性和分析方法确定释放量测定方法 的设计和方法学验证参数的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及 相应的科学
3、依据。本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对医疗器械产品注册申报资料进行 准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规 范的审评，提高审评工作的质量和效率。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件， 但不包括注册审批 所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其 它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关 法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规 和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时的 进行调整。一、适用范围 本指导原则适用于
4、医疗器械注册申报时对已知可沥滤物释放 量的研究和产品技术审评的参考。本指导原则仅适用于已知可沥滤物研究，已知可沥滤物的信息可以通过以下 途径获得：（1）从原材料供应商处获得材料的组成信息并预测潜在的可沥滤物；（2）通过生产工艺文件获得额外的加工助剂信息，例如脱模剂、粘合剂、 抛光膏等；（3）通过已有医疗器械用材料的标准、文献等资料查阅获得潜在的可沥滤 物信息；（4）通过浸提试验（Extraction study）获得信息，预测潜在的可沥滤物。值得注意的是，可沥滤物来源可能不仅是器械原材料及工艺信息中提供的添 加剂、单体、加工助剂本身，某些情况下，器械及其原材料在生产、制造、贮存 及使用等过程中
5、产生的上述化学物质的水解、降解或反应产物等宜同时纳入可沥 滤物风险评估的考虑。本指导原则不适用于对未知可沥滤物的测定研究，但部分内容可参考使用。二、已知可沥滤物安全性研究的基本步骤 应首先确认该已知可沥滤物是否 为原材料或最终医疗器械生产过程中添加的添加剂，如抗氧化剂、稳定剂等成分。 如果是，应进一步确认该添加剂在原材料或最终医疗器械中的添加总量是否超过 该已知可沥滤物的允许限量，如果未超过，则一般无需对该可沥滤物本身的安全 性做进一步的研究，如果超过了允许限量，则应模拟临床实际使用最恶劣环境， 通过浸提试验研究，获得其最大释放量，并根据其允许限量形成完整的安全性评 价报告（具体可参考附录流程
6、图）。三、注册申报资料要求 （一）相关器械描述及已知可沥滤物信息 企业应充 分收集并提供申报器械及拟研究可沥滤物的相关信息。产品信息包括产品物理形 态（液体、凝聚、固体等）、已知可沥滤物所在组件或材料在器械中的比例（例 如按表面积或重量计算，如适用），产品临床接触方式、使用方式、累积接触时 间、预期用途等。已知可沥滤物的基本信息包括：化学名称、化学式及结构式、 CAS 号（如有）、来源、最终医疗器械中的使用及加工方式、用途（适用时）、添 加量（如适用），如可能，还应提供可沥滤物的理化性能，如酸碱性、密度、熔 点、沸点、溶解特性及相应溶解度、极性特性等。特别需要注意的是，如通过浸 提研究获得的可
7、沥滤物信息，还应提供该浸提研究的试验条件、步骤等资料。（二）浸提液制备的论述 1.浸提方式选择 可沥滤物为临床使用过程中从医 疗器械或材料中释放出的化学物质。然而，由于实际临床条件的挑战，在进行医 疗器械可沥滤物研究时，对大部分器械来说，很难获得临床实际使用时的研究数 据，特别是长期植入类器械，因此某些情况下可通过浸提试验替代可沥滤物研究， 即采用浸提方式制备浸提液进行已知可沥滤物测定。但是务必对浸提方式进行论 述，证明浸提条件是严于或模拟了器械临床最坏使用条件。因此在进行浸提方式 选择之前，应首先建立产品最坏的使用情况条件基本信息，包括接触人群、接触 时间、接触介质、接触环境、使用方式等。常
8、用的浸提方式包括模拟浸提、加严浸提、加速浸提和极限浸提（具体可参 考GB/T 16886.12部分定义），一般来说模拟浸提最接近于实际，但某些器械采 用模拟浸提法可能会要求相对较大的浸提体积，这种情况下，则可能需要极大地 提高对可沥滤物测定的灵敏度以满足安全性评价的要求。加严浸提（如：更长时 间的浸提、表面积/体积比超过临床使用接触量等）和极限浸提（此处及此后提 到的极限浸提均指的是所用溶剂符合下面论述前提下的浸提）获得的结果可能大 于或等于患者在实际临床使用过程中可能接受到的剂量或模拟浸提获得的结果。 如采用该方式获得的可沥滤物释放量超过毒理学评估允许限量值时，可结合临床 实际使用情况进行分
9、析或采用模拟浸提研究，需要注意的是，在进行模拟浸提研 究时需要根据毒理学评价的要求进行特殊的试验设计，比如某些情况下需要确定 每日最大接触量时就需要制定24小时的取样计划，以获得每日最大释放量。但 有些特殊情况下，因实际使用条件很难在实验室进行模拟，则优先推荐使用极限 浸提法，比如产品属于长期接触（Long-term exposure，累积接触时间30天） 等。同时，极限浸提法或加严浸提排除了时间对释放量测定的影响，不能保证所 测得的可沥滤物在与器械接触的第一天或第一个月完全释放给患者，但如果通过 极限浸提或加严浸提测定出产品上存在的全部残留量符合安全性评价的要求，则 一般不需要再进行模拟浸提
10、研究，但企业需对此加严条件进行论述，以确保该条 件下获得的该可沥滤物释放量会大于临床使用条件下可能进入病人体内的量。但在选择加速浸提时应谨慎，如果采用加速浸提，则应仔细考虑加速条件对 浸提动力学及浸提物的影响。任何用于建立加速或加严因子的模型或概念都应加 以证明并形成文件。更多关于不同浸提方式的论述及选择可参考ISO 10993.18 标准讨论。除采用前述浸提的方式外，有时还可以采用其他方式获得拟研究物质。比如 分析某些医疗器械产品上易挥发性有机物时可以采用顶空进样分析，这种分析方 法一般更加适用于挥发性可沥滤物，并同样能够达到预期的研究目的。浸提液制备过程中，除考虑浸提方式外，还需要充分考虑
11、样品的选择、浸提 介质、浸提比例、浸提时间、浸提温度、浸提方式等。但无论选用何种浸提条件， 所选浸提条件均不应引起器械材料和目标可沥滤物发生化学变化。2. 样品选择 科学的采样是获得代表性样品的关键，因产品的加工制造过程 会对可沥滤物释放量产生影响，因此实验室应建立完整的采样操作规程，采样方 法应经过确认并保留相关理由、记录，必要时，提供相关支持性资料。试验样品优先选择最终产品或取自最终产品中有代表性的样品或经论述的 与最终产品相同的工艺过程制得的材料。某些情况下，因产品大型和/或复杂的 器械使得无法在终产品上进行浸提时，一般可选取有代表性的部分进行浸提，然 后推导出整个器械的结果，代表性的部
12、分可采用如下方法：如果含有几种不同的 材料，选取的样品中每一组分占样品的比例宜与该组分占被测器械的比例一致， 或选择经评价证明是器械上残留含量最高的一个组成部分进行试验，有时还可以 通过相同原材料在相同工艺条件下加工成的最终品检测等方式进行。值得注意的是，某些产品需要在使用前现场制备，比如某些需要通过光固 化、化学固化的口腔修复类产品等，该类产品的样品应严格按照产品使用说明书 中规定的时间、浓度、剂量等要求制备后获得试验样本。3. 浸提介质 浸提介质的选择需要考虑以下因素：（1）临床接触介质性质（酸性、碱性、极性、非极性等）。例如，对于一次 性使用输注器具拟输注的药物是最佳的提取溶剂，但是输注
13、器具和拟输注的药品 种类繁多，且不同输注器械在临床的应用情况有很大的差异，因此对于无法按照 临床使用情况制备检验液的样品，或者药品中某些成分对已知可沥滤物分析存在 干扰时，可以使用替代溶剂开展研究。例如，对于聚氯乙烯输注器具中增塑剂DEHP的研究，可通过充分的论证或试验研究分析后一般情况下可采用乙醇/水 （P=0.9373 g/mL 0.9378 g/mL）进行浸提研究。（2）已知物的基本性质，如极性、溶解特性等，并结合临床接触介质性质， 初步确定拟采用的溶剂。（3）浸提介质的基本性质，如适用时，pH值、极性特征、沸点、可沥滤物 在该介质下的溶解度等。例如，根据已知物的毒理学推导允许限量值及浸
14、提液体 积，计算得到的浸提液中的允许浓度，确认该已知物在初步确定的替代溶剂中的 溶解度能够满足该允许浓度的要求。（4）替代溶剂的选择。适用时可采用试验证明替代溶剂的提取能力应高于 实际临床接触介质。如采用替代溶剂获得的结果不能满足毒理学风险评估要求时 可采用经论述的更加接近临床实际的方式进行评估。替代溶剂的选择应综合考虑 上述4个因素。对于无机物（金属元素）可选择水或弱酸性介质作为浸提液，这 时不仅要考虑浸提过程中使用的容器，还要考虑实际使用环境，比如因酸性饮料 等的使用，会使得口腔内医疗器械常接触较酸的液体环境，因此在进行口腔产品 的金属离子释放研究时，可采用较酸的浸提液，也可参考相关标准及
15、指南规定。需要说明的是，进行可沥滤物分析采用的浸提介质应与进行生物学试验的浸 提介质区分开来，因为适合生物试验的浸提介质可能不适合进行化学试验。除此之外还应注意，在进行溶剂选择时，还应避免所用溶剂是否会与要研究 的物质发生反应使得检测不出或低于其实际的量。比如，异氰酸酯是合成聚氨酯 材料的单体，但由于异氰酸酯类单体易与水发生水解反应生成胺类物质，因此当 对含聚氨酯材料的医疗器械产品中进行异氰酸酯单体安全性研究时采用含水溶 剂，如某些药物的生理盐水溶液、乙醇/水混合溶剂等，这种情况下获得的结果 一般是不被认可的。相反，某些情况下，为提高检测灵敏度或便于后续分析，可 能需要对浸提液中目标化合物进行
16、衍生化（如酯化），或进行水解等，甚至在浸 提过程中同时完成上述反应，这种情况下需注意反应效率和已反应生成物质等因 素对测定结果的影响。4. 浸提体积 浸提体积的选择首先应保证浸提液能够完全浸没浸提样品，其 次浸提液中可沥滤物浓度能够满足检测灵敏度要求，同时还应避免因其浓度过大 影响被浸提物质的进一步析出。如果供试品溶液中待测成分浓度超过线性范围， 一般需通过稀释的方法降低待测成分浓度后再行测定。5. 浸提温度 对于浸提温度，首先应考虑器械临床实际的使用温度，如选择 提高温度进行加速浸提、加严浸提或极限浸提时应注意，浸提温度不应引起器械 材料和目标可沥滤物发生化学变化。6. 浸提时间 对于浸提时间，应按照器械作用于患者的性质和接触时间来确 定并尽可能模拟产品临床实际，适用时，宜特别考虑临床最大可能接触时间。7. 其他因素 除上述条件外，还应考虑是否需要采用动态模拟、浸提液的循 环速度等因素，无论采取何种浸提条件，均需证明器械所选
