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1、肠道微生态失衡与亚健康2008年12月23日袁杰利（大连医科大学微生态学研究所,116027）、亚健康的概念与研究进展亚健康的概念亚健康状态是指人的机体虽然没有明确的疾病，但呈现出活力降低，适应力呈不同程度减退的一种生理状态，是介于健康与疾病之间的一种生理功能降低的状态，又称“次健康状态”、“第三状态”或“灰色状态”等。据世界卫生组织（WH）O一项全球性调查结果表明，全世界真正健康的人仅占人口总数的5，经医生检查、诊断有病的人占20，而有75的人处于的亚健康是状态当今危害人类健康的头号隐形杀手，也是现代医学面临的难题之一1。随着社会竞争加剧，环境污染加重，以及不良生活方式的影响，以慢性疲劳为主
2、要症状的亚健康问题是21世纪威胁人类健康的重大问题，发生率呈逐年增加的趋势。对亚健康状态的研究，包括了社会学、心理学、临床医学、预防医学、环境学、生活方式和遗传学等多个学科。如何减少第三状态（亚健康状态）人群，增加第一状态（健康状态）人群成为近年来国内外医学研究的热点。亚健康的分类22.1以WH（四位一体的健康新概念为依据，亚健康可划分为：（1）躯体亚健康。主要表现为不明原因或排除疾病原因的体力疲劳、虚弱、周身不适、性功能下降和月经周期紊乱等；（2）心理亚健康。主要表现为不明原因的脑力疲劳、情感障碍、思维紊乱、恐慌、焦虑、自卑以及神经质、冷漠、孤独、轻率，甚至产生自杀念头等；（3）社会适应性亚
3、健康。突出表现为对工作、生活、学习等环境难以适应，对人际关系难以协调，即角色错位和不适应是社会适应性亚健康的集中表现；（4）道德方面的亚健康。主要表现为世界观、人生观和价值观上存在着明显的损人害己的偏差。按照亚健康概念的构成要素分类：（1）身心上有不适感觉，但又难以确诊的“不定陈述综合征”；（2）某些疾病的临床前期表现（疾病前状态）；（3）一时难以明确其病理意义的“不明原因综合征”，如更年期综合征、神经衰弱综合征、疲劳综合征等；（4）某些病原携带状态：如乙肝病原携带者、结核菌携带者、某些病毒携带者等；（5）某些临床检查的高、低限值状态，如血脂、血压、心率等偏高状态和血钙、血钾、铁等偏低状态等；
4、（6）高致病危险因子状态，如超重、吸烟、过度紧张、血脂异常、血糖、血压偏高等。1.2 按身体的组织结构和系统器官分为神经精神系统、心血管系统、消化系统、骨关节系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、特殊感官等亚健康状态。亚健康危害亚健康虽然不是一种病态，但毕竟是现代人身心不健康的一种表现。处于亚健康状态的人，工作、学习的效率低下，对社会、环境的适应能力降低，人体免疫功能也明显下降，医学检验大多存在“六高一低”倾向，还够不上疾病的诊断，即存在着接近疾病水平的高负荷（体力衰退和心理障碍），高血压，高血脂，高血糖，高血黏度，高体重以及免疫功能偏低。也可归纳为“一增三减”，一增是疲劳增加，三减为活力减退、反应能
5、力减退和适应能力减退。虽然这些症状不能作为诊断疾病的标准，但它预示着某种疾病可能会来临，处于疾病前的一种状态如不注意及时加以调适，很容易发展成为第二状态，最终会导致器质性病变肿瘤、心血管疾病、呼吸及消化系统疾病和代谢性疾病，并使冠心病、糖尿病、肥胖症等大量发生，这些疾病目前呈现低龄化趋势，严重危胁人类的生命健康。因此如何防治亚健康，越来越成为人们关注的医学及社会课题了。目前亚健康研究存在的问题由于亚健康问题的研究刚刚起步，目前还面临着许多问题，其中最突出的有以下几点：（1）对导致亚健康状态的确切病因、发病机理、危险因素没有达成共识。现在的研究表明，亚健康是多种致病因素综合作用的结果，既有社会学
6、、心理学因素，也有环境、生活方式和遗传学因素的不良影响，是多因素作用的结果。然而具体的发生机理、危险因素仍不明确。（2）诊断标准未统一。关于亚健康状态，尤其是慢性疲劳综合征的诊断，美国和澳大利亚于1988年，英国于1991年，日本于1993年相继制订出了诊断标准。各国在诊断标准上都有一定的区别。我国亚健康研究起步晚，各地关于亚健康的诊断标准没有统一。照搬国外的标准，不符合中国居民的身体素质特点，有可能在诊断上存在偏差。有必要达成全国乃至世界范围的统一标准，这样有利于更好地开展研究和治疗。（3）治疗上缺乏针对性。现在有关亚健康的研究多数局限于高等教育人群和高收入人群，而对整个社会人群亚健康状态的
7、研究仍然较少。对亚健康的干预与治疗仍缺乏规范、行之有效的治疗方案。、人体微生态学的主要研究内容微生态学即是研究微生物与微生物、微生物与寄主、微生物和寄主与外环境的相互制约和相互依存的学科。微生态学作为一门生命学科分支，最初于1964年由前东德中央营养研究所Hacnal与Lohmann提出来的。以后相继在多个国家（美国、德国、日本、意大利等）召开了微生态学的讨论会，并成立了微生态学与疾病学会（SOME）。学会集中讨论了对正常微生物群与其宿主相互关系的复杂的生态学问题。近年来，又在高科技水平上，用不同学科的知识，共同研究微生态与人类、动物及植物等各器官系统的相互作用相互关系。我国于20世纪50年代
8、初开始进行微生态学的研究，当时因使用抗菌素出现了菌群失调引起的疾病，有人就进行了用正常菌去治疗这些疾病的研究。到目前已发展到用正常菌群治疗多种疾病（肝病、肾病、肿瘤、糖尿病、血液病、结核病等）及对人类健康的预防保健作用等的研究。人体正常微生物群是微生物与其宿主在共同进化过程中形成的，包括细菌、病毒、真菌、原虫及其它微生物。正常微生物群是在宿主特定的解剖部位，并随宿主长期进化过程形成的，在一定时期，定植于宿主黏膜或皮肤上的微生物群，一般在生理状态下，主要表现为有益于宿主的微生物群落，但在病理情况下，也可能表现为有害宿主的微生物群落。正常微生物群也称为正常菌群。正常微生物群是具体的，是指在宿主一定
9、生理时期，其特定的解剖部位，其定植的微生物群总是由一定种群组成的，其中一部分是特定的优势种群，另外一部分是一般的种群，它们与宿主与环境形成相互依赖、相互制约的统一体，例如肠道正常菌群，一般是指结肠菌群而言。任何生物的生存都不能脱离环境，必须与环境相适应。在一定生态环境内，有一定的生物群体，其生命活动与其所处的环境形成的统一体叫生态系统。生态系统可大可小，大如森林、沙漠、草原、湖泊和海洋，小则在不同的生物体表面和体内，如人的皮肤、口腔、呼吸道、消化道、泌尿道，均形成各自不同的微生态系统。肠道系统就是一个特殊的微生态系统。1. 肠道微生态系统具有如下特点具有特定的时间性和空间性在人的一生的各个阶段
10、，人体肠道中各部位的微生物及环境，与摄入的食物及药物互相作用，互相影响，构成特定时间和特定空间的肠道微生态系统。肠道微生态系统具有开放式的特点人体消化道本身即为一开放体系，与外界直接相接触，与机体的相应器官相沟通。因此肠道微生物系统随时都可与外界环境及其他器官系统进行物质、能量和信息的交流。处于动态平衡之中人的生长、发育、繁殖、衰老都会影响肠道的生理活性。日常生活，如摄食、消化、吸收，以及地理环境、心理因素等都会影响到肠道生态系统，肠道生态始终处于不断变化之中。但是这种变化不是杂乱无章的，每一阶段都有一定规律可循，处于相对稳定的变化状态，形成一种动态平衡的关系。正常微生物是由微生物、宿主、环境
11、三者之间呈生态平衡时所组成的统一体的微生态系统。经过一百多年的研究现在终于认识到，对正常微生物群的学术观念，应从病理学观念向生理学观念转变。正常微生物群不是可有可无，而是绝对必须的。从进化的观点出发，一切生命都是在共生(symbiosis)过程中发生、发展和消亡的。现在研究指出，正常微生物群参与宿主的全部生理和病理过程，没有正常微生物群的参与生命的存在就不可能。肠道微生态系统是机体最庞大和最重要的微生态系。健康的成年人肠道栖息着1014个细菌，是人体细胞数的10倍以上。每克大便中含有上万亿个菌体，其中95%以上是活的。肠道细菌主要寄居在结肠和远端小肠，而胃、十二指肠、空肠及回肠也寄居着一定数量
12、的细菌。肠道菌群按属分类可分1015个属；按种分类可分成500种；按照菌株在宿主体内的生化反应及对宿主的作用效果又可分成三大类：有益性、双向性和有害性。有益性菌群，如与宿主共生的生理性细菌，为专性厌氧菌，它们是肠道的优势菌群，占99%99.9%，如双歧杆菌、乳杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等。双向性菌群，与宿主共栖的条件致病菌，以兼性厌氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在塔顶条件下具有侵袭性，对人体有害。有害性菌群，主要指致病菌，大多数为人体的过路菌，在体内微生态平衡时这些菌占很小的数量比例，不会致病，如果数量超出了正常水平则会引起人体发病，如变形杆菌、
13、假单胞菌、韦荣氏菌、葡萄球菌、假丝酵母菌等。2. 肠道正常菌群对人体健康的作用婴儿出生后，就有各种细菌定植，其中80%的微生物寄生于肠道，这些寄生在肠道内的菌群所起的作用不一样，可分为3类，有益菌群、中间菌群和有害菌群。它们共同生存在同一个环境中，存在相互间的生物拮抗，避免某一种细菌尤其是致病菌或条件致病菌成为优势菌，对机体造成不良影响。其中有益菌群对改善人体健康起着及其重要的作用。2.1肠道菌群与食物的消化、吸收及营养的关系肠道菌群与食物的消化、吸收有着密切的关系，双歧杆菌等有益菌（益生菌）能分泌各种酶，以利于蛋白质、脂肪和碳水化合物的分解；双歧杆菌能产酸，并使氧化还原电势（Eh）下降，有利
14、于铁、钙和维生素的吸收，并能产生维生素B1、B2、B6B12、烟酸、叶酸等，其维生素K的产量为大肠杆菌的2倍。大肠杆菌能合成维生素K3。2.2肠道菌群与机体免疫的关系双歧杆菌、乳杆菌等细菌组成了肠道菌群的膜菌群。所谓膜菌群就是因为这些菌群紧附在肠黏膜的表面。而大肠杆菌、梭状芽胞杆菌等细菌主要分布在肠腔中，这些细菌可称为腔细菌。膜菌群通过占位保护产生细菌素、有机酸、过氧化氢等物质来阻挡或抑制致病菌或条件致病菌侵袭肠黏膜，或进一步侵袭至淋巴结、血流4。肠道菌群作为抗原刺激，可促进免疫系统的发育与功能的成熟，肠道菌群产生的毒性产物具有广谱免疫原性，刺激免疫系统、使机体获得对许多致病菌及其毒性产物的抵
15、抗能力5。肠道菌群与机体肿瘤的关系肠道菌群中有些细菌如大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、肠球菌、拟杆菌等能促使食物中的亚硝酸盐与胺结合成具有较强致癌作用的亚硝酸胺。然而肠道菌群中的有些菌群如双歧杆菌、乳杆菌等能将亚硝酸胺降解为亚硝酸盐与胺，起到抑癌作用。所以肠道菌群是促癌还是抑癌，关键取决于哪些菌群占优势。在肠道微生态平衡的情况下，抑癌的菌群占优势，所以主要是抑癌6。肠道菌群与胆固醇吸收、胆汁酸代谢的关系肠道菌群可视为人体正常的器官，这些正常菌群直接参与宿主的生理代谢活动，是宿主正常生理活动不可缺少的重要组成部分。内源性肠球菌作为人体内正常菌群之一主要定植于回肠和结肠部位，有些菌株可直接参与宿主的物质代
16、谢过程。结肠菌群在肠道微生态平衡的情况下，可减少对胆固醇的吸收，降低血液中内毒素的浓度。结肠菌群在初级胆汁酸的代谢过程中也起重要作用，参与胆汁酸的肝-肠循环；能够代谢胆固醇，产生特异性的中性固醇7。结肠微生物中的水解酶和还原酶参与各种宿主共栖生物的代谢和肝-肠循环。研究表明，双歧杆菌、嗜乳酸杆菌制剂可使胆固醇转化为人体不吸收的粪甾醇。人体试验表明，食用含有保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的酸奶可降低血中胆固醇含量的510%这对于治疗和缓解胆固醇血症具有一定的疗效。2.3 肠道菌群对食物成分的发酵作用结肠菌群的主要代谢作用是发酵结肠内非消化性膳食纤维成分以及内源性黏液，其发酵产物主要是H2、CO2短链脂肪酸、乙醇、支链脂肪酸、氨、胺类、酚以及吲哚。其中，短链脂肪酸是碳水化合物发酵的终产物，乙酸与乳酸是结肠细胞（丁酸）、肝细胞（丙酸、乳酸）以及周围组织（乳酸）的能量来源，而且它们作为葡萄糖和脂肪代谢的调节因子发挥着一定的作用。短链脂肪酸还可以促进钙、镁
