垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗

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1、垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2005 年 2 月 第 5 卷 第 1 期 ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,Vo1.5,No.1?垂体肿瘤临床与基础? 垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗 雷霆张华楸舒凯牛洪泉李龄 作为一种古老的疾病,垂体生长激素腺瘤导致 的肢端肥大症是学者最早了解但又不断研究,不断 认识的一种垂体疾病对该病的每一次深入认识 都促进了诊断和治疗方法的改进与发展. 在被接受为是一个分泌器官之前,垂体一直被 视为一个残余器官.Marie(1886)最早报告了 2例患 有严重肢端肥大症患者的临床表现,并

2、与其他骨骼 变形性疾病的病理学改变进行了鉴别诊断.遗憾的 是 Marie 未能将肢端肥大症归于垂体疾病.直到数 年后(1891年),Marie的学生Souza一Leite在继续研 究其中 1 例患者的尸检时方才发现有垂体增大,但 当时未能引起人们的注意.此后,Cushing对垂体疾 病的发病机制,邻近组织损伤和垂体功能低下与亢 进等方面进行了研究并发表了一系列专题文章.他 的工作引起了当时世界范围对垂体肿瘤研究的兴 趣，促进了垂体肿瘤现代观的形成121.1925一1935 年,人们逐渐认识到垂体前叶为病 变的产生地,并证实了靶腺分泌的反馈调节作用.20世纪 40 年代末至 50 年代初,垂体受

3、到下丘脑的调节为人们所认识.1960一1990 年,神经内分泌的研究进入了一个黄金时代,诸如垂体激素及调节因子 的分离提纯,序列分析和合成等项研究广泛展开. 至此,垂体生长激素的调节机制基本形成了如下经 典模式:下丘脑分泌生长激素释放激素（growthhor mone一releasinghormone,GHRH）,激活腺苷酸环化 酶（adenylcyclase,AC），使细胞内环磷酸腺苷cAMP 浓度升高，从而引起生长激素（growthhormone,GH） 分泌增多【.近年来,分子生物学研究对生长激素腺瘤发病 机制最重要的发现在于,几乎所有的垂体肿瘤都发 生于单一的突变细胞.在生长激素腺瘤的

4、家族性多 发内分泌肿瘤1 型中存在着染色体 1lq13 的缺失, 提示其发病机制在于原有的抑制子基因的丢失.而 染色体11号抑制子区域的获得性突变也可能为非 作者单位:430030 武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经外科 家族性内分泌腺瘤的原因.所以,目前对垂体生长 激素腺瘤发病机制的研究主要集中在两个方面:一 是垂体肿瘤起源于异常生理调节的结果（由于靶腺 负反馈调节的丧失或丘脑下部异常的正向调节而 导致过度刺激增生）;二是垂体肿瘤起源于癌基因 的激活或抑癌基因的丧失.随着分子生物学技术的 进展，人们发现垂体生长激素腺瘤与G蛋白功能变 异有关.研究结果表明,约 40%的生长激素腺瘤

5、患 者存在编码Gsct基因（gsp基因）的突变，这些突变 发生在编码Gsct基因的201号密码子CAT（编码精 氨酸）或227号密码子CAG（编码谷氨酰胺，较少 见）.突变造成Gsct内在的GTP酶活性下降,GsctGTP不能水解而呈持续活性状态，腺苷酸环化酶持续激活,最终引起生长激素过度分泌.突变的 Gsct基因被称作gsp癌基因17-111.有关gsp癌基因的研究，我们采用PCRDNA序 列分析法发现，国人生长激素腺瘤患者的gsp癌基 因阳性率和突变种类与西方患者相同，表达率为 30%45%111.据朱涛等101报告，通过PCRSSCP分 析,发现在42例被检测的肿瘤标本中有11例存在 G

6、sct 第 8 外显子的突变.另有研究表明，肿瘤大小， 向海绵窦的浸润程度,DNA聚合酶活性水平或Ki 一 67阳性细胞百分比，在gsp阳性和阴性肿瘤中也均 无显着差异.，诊断方法1. 临床症状由于垂体生长激素腺瘤为颅内良 性肿瘤，生长缓慢，早期可无明显临床症状.其发病 机制主要是通过腺瘤细胞分泌的生长激素直接或 间接由胰岛素样生长因子一 1(insu1in1ikegrowth factor 一 1,IGF 1)】作用于身体各个器官，表现为多器 官受累.青春期前的儿童，由于骨骼尚未闭合，体格 生长迅速，表现为巨人症.在骨骼闭合之后，高生 长激素水平促使软组织及骨骼组织在某些部位显 着生长，而出

7、现肢端肥大综合征.肢端肥大症患 者多有典型面容，如五官粗大，头颅变长，下颌突出 及鼻大，唇厚等.手指，脚趾末端多呈杵状改变.心中国现代神经疾病杂志 2005 年 2 月第 5 卷第 1ChinJContempNeuro1Neuro surg，February2005，Vo1.5，No.1.血管和呼吸系统疾病是导致肢端肥大症患者死亡 的重要原因.由于心肌肥厚,心功能降低,可继发高 血压或冠心病,称为肢端肥大症性心脏病.舌体 增大和咽喉淋巴组织增生容易引起上呼吸道阻塞, 导致患者睡眠中呼吸暂停.肢端肥大症可使得内脏 器官普遍性肥大,胃肠道息肉和癌症发生率增加. 能量代谢方面,蛋白质合成增加,脂肪动

8、员加速,血 糖水平增高.部分患者可出现糖耐量降低或糖尿 病.在内分泌方面,生长激素腺瘤患者常伴有多结 节性甲状腺肿大,肾上腺皮质增生.由于生长激素 腺瘤细胞多同时分泌催乳素(prolactin,PRL),患者 也可出现月经紊乱,溢乳,性欲减退和阳痿.患者的 皮肤多增粗,增厚,毛囊增多,毛发变粗,部分肿胀 或患有黑棘皮症. 目前临床上发现的生长激素腺瘤多为大型腺 瘤或巨大型腺瘤,这可能与生长激素促进肿瘤生长 有关.因而,其肿瘤压迫症状较其他类型的肿瘤常 见,患者临床多表现为头痛,头晕,视力下降,视野 缺损或眼球运动障碍.2. 实验室检查在典型的临床表现基础上,还 需结合实验室检查和影像学资料方才

9、构成垂体生 长激素腺瘤完整的诊断基础. 实验室检查包括基础生长激素测定,胰岛素样 生长因子测定以及生长激素兴奋或抑制实验等一 系列检查.正常生长激素放射免疫测定值的上限为 5g/L 由于生长激素分泌具有周期性，因而常用口 服糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTY)进 行检测,如果在口服糖耐量试验中生长激素水平被 抑制低于lg/L，则可基本排除生长激素腺瘤其 他如促黄体生成激素释放激素(1uteinizinghormone releasinghormone,LHRH),生长激素释放激素兴奋 试验以及多巴胺抑制试验等亦可对下丘脑一垂体激 素轴进行全面评价.在诊断过程

10、中,除明确垂体生 长激素腺瘤外,尚需进行相关检查了解患者全身器 官损害和程度,如高血压,心脏病,糖尿病等,这些 对术前评价及术后处理均至关重要.3. 影像学检查随着影像学技术的发展,CT与MRI 在垂体肿瘤的诊断和治疗方面具有重要意义.CT 检查有助于判断肿瘤周围有无骨质破坏,内部有 无卒中或钙化;MRI检查则对明确肿瘤性质，质地 和了解肿瘤与周围组织关系方面有重要意义.此 外,手术中X线检查和术中MRI检查也越来越为人 们所重视.前者可帮助经蝶手术路径的定位.后者 对术中全切除肿瘤和保护颈内动脉等重要组织结 构具有积极作用.二,治疗方法 垂体生长激素腺瘤作为一种以外科治疗为主 要治疗手段的疾

11、病,其治疗目标越来越高:全切除 肿瘤,保护残余垂体功能,降低异常升高的激素水 平至正常范围;同时缓解临床症状和并发症,特别 是改善心血管,呼吸系统的症状和代谢方面的紊 乱.常用的治疗方法包括手术,放射治疗和药物治 疗【1.目前治疗生长激素腺瘤的主流方案为:首先行 肿瘤全部或大部分切除,而后再通过放射治疗或药 物治疗残余肿瘤,降低生长激素分泌水平.对鞍上 或鞍旁的扩展型肿瘤,可先行药物治疗使肿瘤缩小 至鞍内,同时降低生长激素分泌水平,再行手术切 除,也能达到良好效果.1.手术切除垂体生长激素腺瘤的手术方法分 为经蝶和经颅两种入路.对肿瘤较大主要向鞍上池 生长,压迫视神经,侵入第三脑室,侧脑室或突

12、入额 叶脑组织中的肿瘤,多采用开颅经翼点或经额入路 手术.但经蝶手术对多数局限于鞍内或部分向蝶 窦,鞍上生长,尤其侵及海绵窦的肿瘤仍为首选术 式【14】由于肢端肥大症患者的鼻腔相对较大,目前较 多应用的术式是经单鼻孔一蝶窦入路.其优点在于 到达鞍底路径短,不必处理鼻嵴骨质,缩短手术时 间垂体生长激素腺瘤切除完全后可用无水乙醇对 瘤腔做进一步处理;向两侧海绵窦扩展者,可用特 制的可弯曲刮匙进入海绵窦刮除肿瘤为了达到肿 瘤最佳切除程度,可将现代化的仪器如内镜,导航 系统,甚至术中磁共振应用于经蝶手术中据统计 有 56%-100%的患者术后生长激素分泌水平可降至 10L以下,15%-20%11于5L

13、t,故部分患者 术后需施以相应的放射治疗或药物治疗.2.药物治疗对于术后血清生长激素水平>10 Ig/L，或胰岛素样生长因子未恢复至正常范围者， 需考虑行放射治疗和药物治疗.治疗生长激素腺瘤 的药物多能抑制垂体生长激素腺瘤细胞分泌生长 激素轴的不同环节.(1) 生长激素释放抑制因子或类似物:生长激 素释放抑制因子(somatostatin,SS)也称生长抑素，是 由下丘脑分泌,具有抑制垂体分泌生长激素和促甲 状腺激素(thyroid一stimu1atinghormone,TSH)的作 用.目前用于临床治疗的药物多为生长抑素类似物 澳曲肽octreotide).术前应用此类药物可使肿瘤缩

14、中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2005 年 2 月 第 ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V【)1.5,No.1 小和软化.在应用奥曲肽治疗垂体生长激素腺瘤的 研究中发现，奥曲肽对gsp基因阳性患者具有显着 抑制生长激素释放的作用，而对gsp阴性者则抑制 效果较差.这可能由于奥曲肽是通过作用于葡萄糖 糖基转移酶(glucosyltransferase,GTP)调节蛋白而负 反馈调节由gsp基因导致升高的腺苷环化酶水平， 从而抑制生长激素释放因而gsp基因可作为评价 奥曲肽治疗人类垂体生长激素腺瘤效果的重要分 子生物学指标兰瑞肽为近年发展

15、起来的新型缓释 生长抑素类制剂其与生长抑素受体的结合能力强 于奥曲肽每2周肌内注射1次，每次剂量为30 mg,国内外对其临床应用都取得了较好的效果.部 分肢端肥大症患者常合并不同程度的头痛，可给予 卡马西平(得理多)短时服用有些患者为剧烈头 痛,而生长抑素则是治疗该种头痛的最佳药物.此 时其他止痛药物均不理想.(2) 多巴胺激动剂:对肢端肥大的患者，口服多巴胺激动剂的有效率仅为10%.但对同时存在高催 乳素血症或混合型生长激素.催乳素(GH.PRL)分泌 腺瘤者，多巴胺激动剂则是适宜的选择I15J.其应用剂 量应从小剂量开始，直至达到最佳疗效剂量.此外， 多巴胺激动剂和奥曲肽联合应用也能取得较

16、好的 临床效果.(3) 生长激素受体拮抗剂:这是一种新开发的 能与生长激素受体在结合位点1结合，抑制生长激 素的生物学效应.目前这种药物尚在观察阶段，但 对手术或其他药物临床症状控制无效的患者，特别 是胰岛素样生长因子水平居高不下的患者具有一 定作用161.3.放射治疗对术中无法完全切除或术后 MRI 检查发现有少量肿瘤残余的患者,应进行正规的放 射治疗.传统放射治疗的总剂量为4550Gy,主要 副作用是导致垂体功能低下.放射治疗适用于无法 进行手术切除或有残余垂体肿瘤者,以及药物治疗 失败和（或）拒绝接受其他治疗方法的患者;每阶段 照射剂量不超过1.75Gy.放射治疗对降低生长激素 和胰岛素样生长因子分泌水平或缩小肿瘤体积的 效果缓慢.生长激素分泌水平降低的最快时期是行 放射治疗的最初2 年.三,预后与展望 垂体生长激素腺瘤的治疗效果可以从临床症 状,实验室检查指标和影像学改变等 3 个方面