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1、齐碳科技：冲刺纳米孔基因测序之巅作者：张闻素来源：中关村2019年第09期纳米是10-9米微米是10-6米只需以上这两个数字，就立刻从现实的宏观世界穿越到了微观世界里。齐碳科技创始人、 总经理胡庚说，一个纳米孔的直径就是一米的十亿分之一。齐碳科技研究的，就是纳米级的微 观世界。这不禁让人感慨，我们观察世界，从宏观的角度而言，广阔得无边无际，从微观的角度而 言，也精确到明察秋毫。齐碳科技是一家基因测序科技公司，专攻第四代纳米孔基因测序技术。它的四位创始人来 自不同地区，拥有不同背景，甚至所学专业也截然不同，但他们却志同道合地携手组建了一支 跨学科团队，以远程协作的方式，在肉眼看不到的微观世界里潜
2、心研究。从清华大学到东升科 技园，从美国硅谷到中国本土，从四川成都到北京中关村，这间基因测序公司自创业以来，经 历过车库创业的艰辛，却执着地追求从0到1的技术突破，投身到目前最为前沿的第四代纳米 孔基因测序技术中去。基因技术有望成为下一个改变世界的技术。基因是生命的基础，基因测序技术是精准医学 的基础。随着精准医学时代的来临，基因测序已经广泛应用于早期无创产前检查、试管婴儿和 新生儿检查、遗传病罕见病研究、肿瘤分型等医学领域。繁荣之中，却有隐患。我国基因行业 虽然已经发展多年，但是仍然缺乏自主研发的硬实力。基因测序产业链可分为上、中、下游三个环节。上游是基因测序仪和有关试剂，技术门槛 最高，研
3、发难度最大。目前上游主要被Illumina和Thermo Fisher等少数国外公司把持，中国 企业相对被动。中游，从上游购买基因测序仪和试剂，提供检测+生物信息分析的测序服务。 下游是临床、科研等服务于终端用户。我国在基因领域进行创业的早期公司大多选择布局基因 测序产业链的中下游环节，这也导致了中游市场过度饱和、产品严重同质化、市场竞争较为激 烈的现实状况。齐碳科技联合创始人白净卫告诉记者，位于基因测序产业链上游的基因测序仪及配套试剂 是整个产业链壁垒最高的部分，并且对产业化和工程化的要求极高。而这家创业不久的年轻公 司却已经站在了该领域研究开发和市场应用的最前沿。带着种种好奇与疑问，记者在
4、东升科技 园开始了基因测序领域的求索之旅。齐碳科技，是一家用基因测序技术探索“碳基生物”本质的高新技术企业。公司商标上富于 创意的开放式双螺旋六边形，形象地表达着纳米技术在基因测序的应用原理。在纳米孔基因测序技术的数据分析室，齐碳科技联合创始人、总经理胡庚拿起桌上一只巨 大的像爆米花的白色模具说，这就是纳米孔蛋白模型。纳米孔蛋白中有纳米级的极微小的穿 孔，而且是纳米孔基因测序技术中的一项核心元件。纳米孔测序的基本原理是通过电场力驱动 单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道，由于不同的碱基通过纳米孔道时产生了不同阻断程度 和阻断时间的电流信号，由此可根据电流信号识别每条核酸分子上的碱基信息，从而实现
5、对单 链核酸分子的测序。这种变革性的新技术，被业界称为第四代基因测序技术，也正是齐碳科技研发第四代纳米 孔基因测序仪的基本原理。 2018年底，纳米孔基因测序仪工程样机已经出炉，这是中国目前 唯一一台能够获得稳定测序信号的纳米孔基因测序仪。小巧，是纳米孔基因测序仪给人留下的第一印象。它的尺寸小过一口电饭锅，将来还可能 进一步缩小，小到一个化妆包，甚至一个U盘。要知道，论块头，无论是医疗机构还是基因 检测服务公司，无论做癌症筛查还是产前检测，目前主流的基因测序设备比电冰箱还要大，移 动不便，所以被“囚禁”在医疗机构、科研院所或基因公司的大楼当中。纳米孔基因测序仪则不 然，它小巧便携，可以拿在手里
6、，背在包里，走街串巷，说走就走，相当于把原本深藏于“象 牙塔”中的基因測序“实验室”带到了全世界几乎每一个角落。研究人员正在从高压蒸汽灭菌锅中取出装有细菌培养液的锥形瓶齐碳科技的核心技术之一一一纳米孔蛋白，就是从细菌中培养出来的将来，纳米孔基因测序仪不仅可以在医疗机构使用，还有望与智能家居设备相结合，“飞 入寻常百姓家”。举个例子，齐碳科技的产品与智能马桶集成后，未来能够实现通过智能监测 肠道菌群的变化，来为普通人预警其身体发生的健康隐患。纳米孔基因测序仪不仅小巧，而且快速。它不但可以实时输出测序结果，还可以利用大量 纳米孔通道并行测序，提高测序通量，把测序速度提高十倍以上。传统测序技术需要十
7、几、二 十个小时的测序任务，在纳米孔测序仪这里，最快15分钟就可以获取数据。测序速度快，在医院的重症监护病房（ICU）中生死攸关。试想，有的急重症患者只剩下 24小时的时间，医患双方分秒必争地和死神赛跑。用传统测序技术，检测结果还没出来，患 者可能已经死亡。用上纳米孔基因测序技术之后，测序速度快一分钟，患者就多了一分生还、 甚至康复的机会。除了小巧和快速，纳米孔基因测序仪还拥有诸多得天独厚的技术优势。由于在技术原理上 的本质创新，它具备超长读长的单分子测序能力，并且能够实时输出测序结果。这种形式的基 因测序方法单次运行成本低，能够提供较高性价比的基因测序解决方案。无需复杂的文库制 备，亦可直接
8、检测核酸的表观修饰。技术优势拓展了纳米孔基因测序仪的应用范围。它可以广泛应用于病原体即时检测、肠道 菌群宏基因组检测、免疫分型、基于结构变异的肿瘤基因组快速检测、基于DNA甲基化检测 的癌症早筛、表观遗传学、RNA及转录组学等前沿生物研究和临床医学的应用，更全面地感 知生命，护卫健康。基因测序仪是国之重器，具有重大的科技、经济甚至政治意义，但技术门槛很高，研发难 度很大。那么，齐碳科技又是如何挑战技术门槛、自主研发出国际领先的纳米孔基因测序仪 呢？2019年3月，齐碳科技联合创始人谢丹出席生命科学论坛“跨学科”和“学霸”是齐碳科技研发团队的两个关键词打造一台小小的纳米孔基因测序仪，所需要的绝不
9、是单一领域的专家，它背后其实涵盖了 蛋白工程、半导体加工、电路芯片设计和生物信息学等多个前沿且庞杂的专业交叉学科，研发 难度之大可想而知。公司的核心创始人白净卫博士清楚，研发纳米孔基因测序仪，必须组建一支跨学科团队。 白净卫自己是个“学霸”。他本科毕业于北京大学化学系，之后赴美深造，在加州大学洛杉矶分 校获得材料学博士学位，随后在IBM沃森实验室进行博士后研究，接着在基因测序巨头 Illumina从事研发工作，在美国一晃就是十多年。如今，白净卫博士已经回到中国，任教于清 华大学药学院。为组建跨学科团队，白净卫博士首先找到了自己的老同事陈呈尧。陈呈尧是蛋白领域的专 家，曾在基因公司Life Te
10、chnologies和Illumina担任资深研究员，为提高Illumina测序试剂性 能做出了突出贡献，并获得过2013年度Illumina创新大奖。也就是在Illumina工作期间，这 两位走在科学技术前沿的人相识。彼时，陈呈尧已经离开美国，回到台湾，准备归隐于高校，接到白净卫的邀请后他欣然同 意，加入了齐碳科技。齐碳科技的另外一位联合创始人谢丹是生物信息学领域的专家，本科毕业于中国科技大 学，后赴美深造，在伊利诺伊大学香槟分校取得博士学位，并在斯坦福大学开展博士后研究。 目前，谢丹也已回国，在四川大学和华西医院工作。四大专业背景，至此已有三个，就差电子电路领域的高手。于是，谢丹找到了自己
11、的中学 同学、电子电路专家胡庚。胡庚在清华大学自动化系本、硕、博连读，曾在西门子中国研 究院长期从事仪器仪表的研发工作，在电子电路设计方面有着丰富的经验。至此，齐碳科技最为核心的跨学科团队基本组建完成。四位核心创始人都是名校博士，著 作遍布Nature等顶级学术期刊，“学霸”气场不必多言。四人分管各自不同的专业领域，同 时紧密配合，招兵买马，组建团队。2016 年，齐碳科技应运而生，全力研发纳米孔基因测序 仪。其实早在回国之前，在基因技术领域里浸染多年的白净卫和谢丹就看到了基因测序领域的 发展方向，洞见了行业未来的成长空间，也发现了国内的技术空白。他们相信，中国的基因测 序市场潜力巨大，要提前
12、入局，提前准备，研发技术，打磨产品，用“黑科技”、硬实力和国外 企业展开竞争，夺取科技、市场等方面的主动权。因此，他们暂时舍弃了在其他机构的优渥薪 酬，决定走上自主研发之路。经过三年打拼，齐碳科技雏形已成。值得一提的是，为了研发纳米孔基因测序仪，齐碳科技选择了成立公司，而不是依托高等 院校的研究机构。因为他们意识到，实验室的成千上万次实验才有可能形成产品，况且，做产 品和纯技术研发是两个概念，如果单纯在大学的实验室做科技研发，因为基因测序对生化、蛋 白、流体芯片等技术和流程要求很高，在学校很难短时间内凝聚高端专业人才，即使聚敛部分 人力资源大家也很难全职投入，再加上奖惩机制的先天不足，就会形成
13、科技成果转化的短板。 这也是他们注册公司的原始动因，这样可以使专业背景差异很大的人才聚在一起长期磨合，即 使专业和背景不同也能相互理解、心领神会地听得懂对方的语言，并且以最快速度达成共识。 对技术理解和对前景认可，这是公司设立和决定自主研发技术的初心、恒心和朴素立意。1纳米孑LSI因灣磁齐碳科技如今小有所成，但创业之路并非一帆风顺。公司成立伊始，条件简陋，几位早期 的核心成员其实就在实验室和自己家里倒腾”，有些类似传说中的小作坊或者美国的车库咖啡 创业形态，但这种状态何尝不是中关村乃至中国或全世界科技领域创新创业的生动场景和缩 影？后来，公司初具规模，但仍然在研发过程中遇到了很多之前从未想到过
14、的挑战。纳米孔测 序技术毕竟是目前最为前沿的技术，放眼全世界，都没有哪怕一台成熟的、可以用于临床检测 的纳米孔基因测序仪。如此前沿，就意味着研发环节中有很多空白，需要以一己之力一一填 补。举例来说，基因测序仪所需的蛋白无法在市面上购买，必须自己构建蛋白表达纯化系统， 研究它的结构并进行测试，连续十几步操作当中稍有不慎，期待中的试剂就只能变成废液。基 因测序中用到的微流体芯片需要自行设计加工，消耗量还不小，团队只能自建洁净间，购置光 刻机，加班加点地工作来保证产量。在把蛋白、芯片、電路集成到一起产生测序信号的过程 中，温度、湿度、电磁干扰和静电等各种影响因素错综复杂，寻找合适的参数组合如同在亚马
15、 逊的密林中寻找黄金之城。团队成员倾注了大量的时间和心血，耗时一年多，才终于在显示屏 上看到了如音符般跳跃的测序波形信号。胡庚说：“行业里目前可供对标的项目和公司极少，国际领先的公司对技术秘而不宣。我 们全靠自己在研发实践中产生新的灵感和科学发现，只有这样才有可能做得比同业更好。”技术超前，是一把双刃剑。它一方面带来技术研发的巨大挑战，另一方面也意味着这是鲜 有人涉足的一片蓝海。基因测序仪是国之重器，具有重大的科技、经济甚至政治意义，但技术门槛很高，研发难 度很大。那么，齐碳科技又是如何挑战技术门槛、自主研发出国际领先的纳米孔基因测序仪 呢？2019年3月，齐碳科技联合创始人谢丹出席生命科学论
16、坛“跨学科”和“学霸”是齐碳科技研发团队的两个关键词。打造一台小小的纳米孔基因测序仪，所需要的绝不是单一领域的专家，它背后其实涵盖了 蛋白工程、半导体加工、电路芯片设计和生物信息学等多个前沿且庞杂的专业交叉学科，研发 难度之大可想而知。公司的核心创始人白净卫博士清楚，研发纳米孔基因测序仪，必须组建一支跨学科团队。 白净卫自己是个“学霸”。他本科毕业于北京大学化学系，之后赴美深造，在加州大学洛杉矶分 校获得材料学博士学位，随后在IBM沃森实验室进行博士后研究，接着在基因测序巨头 Illumina从事研发工作，在美国一晃就是十多年。如今，白净卫博士已经回到中国，任教于清 华大学药学院。为组建跨学科团队，白净卫博士首先找到了自己的老同事陈呈尧。陈呈尧是蛋白领域的专 家，曾在基因公司Life Technologies和Illumina担任资深研究员，为提高Ill
