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1、抗结核药物常见不良反应及处理方法目的早期、正确地处理药品不良反应是保证患者依从性、取得治疗成功的关键。l 保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗事故。l 1.药物不良反应概念l 2.超敏反应发生机理 l 3.毒性反应发生机理l 4.不良反应临床表现l 5.不良反应的临床处理原则l 定义药物不良反应是合格药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。l 分类副作用（side effect）、毒性反应、依赖性、特异质反应 、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应药物不良反应l 超敏反应：与剂量及疗程无关，一般发生在用药2周以内l 毒性反应：与剂量及用药时间和药物的蓄积有关超敏反应发生机理(1
2、)l 结核药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞l 当再次接触同种药物即可产生超敏性反应-型超敏反应（速发型）临床表现：过敏性休克、支气管哮喘、血管性水肿、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、喷嚏、咳嗽、发热等，可引起这种反应的的药物主要有利福平、链霉素、氟喹诺酮类 。型反应（细胞毒型）（1）在这一类型反应中IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。型反应（细胞毒型）（2）药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性机体特异性抗体再次与药物接触抗原抗体复合物RBC,WBC,PLT RBC,WBC,P
3、LT 溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜型反应（细胞毒型）（3）临床表现：主要表现在血液学方面，出现血小板减少、白细胞减少和溶血性贫血。引起此类反应的药物主要有利福平、PAS。型反应（免疫复合物型）临床表现：血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等，药物热有人认为也属型过敏反应。一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。引起此类反应的药物主要有利福平、PAS。型反应（细胞介导或迟发型）临床表现：主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接
4、触可逐渐消退。各种抗结核药物均可以发生。毒性反应发生机制l 毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。l 毒性反应可分为急性和慢性。l 减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。l 毒性反应一般是可逆的。常用药物的主要不良反应异烟肼1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕
5、吐，腹泻，便秘等。常用药物的主要不良反应利福类1）肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀。常用药物的主要不良反应吡嗪酰胺1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的
6、清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。常用药物的主要不良反应乙胺丁醇1）表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。常用药物的主要不良反应链霉素1）耳毒性：以前庭损害较多见
7、，耳蜗损害较迟发生。表现为眩晕、运动失调、耳鸣、耳聋。2）肾毒性：多见蛋白尿、管型尿、少数出现肾功能减退。）变态反应：皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、过敏性休克等。）口唇、面或四肢麻木：与链霉素本身及所含杂质有关。）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少、再生障碍性贫血。）神经肌肉接头阻滞作用：链霉素对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂咸麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿。）其它反应：口炎、阴囊炎、腹泻、凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卡那及丁卡1）耳毒性：很少损害前庭器，主要损害耳蜗，听力减退，耳聋多为双侧，少数为永
8、久性耳聋。2）肾毒性：KM应用早期即可出现，常持续存在，停药后可迅速消失。3）过敏反应：嗜酸细胞增多多见，药物热、皮疹不常见，偶可见过敏性休克。4）其他副反应 ：KM可暂时损害舌咽神经，表现为舌后1/3味觉丧失，也有可能阻滞神经肌肉接头，偶可引起白细胞减少，凝血酶时间延长。常用药物的主要不良反应卷曲霉素1）听神经损害：耳鸣，听力下降，耳聋，很少影响前庭功能。2）肾毒性：表现为蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多、BUN、肌酐升高，肾损害为可逆性。3）电解质紊乱：低血钾，低血镁，低血钙，碱中毒。4）其他副反应：麻木，恶心，呕吐，食欲减退，一过性转氨酶升高，皮疹，过敏性休克，神经肌肉接头阻滞作用等。常用药
9、物的主要不良反应对氨基水杨酸钠1）胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，上腹疼痛或灼热感，腹胀，腹泻，甚至胃溃疡及出血。2）过敏反应：皮疹，药物热，剥脱性皮炎，流感样综合征，淋巴结肿大，过敏性肺炎，过敏性休克，嗜酸细胞增多，白细胞增多或类白血病反应，肺结核病灶周围炎等。3）肝、肾损害：转氨酶轻、中度升高，严重可引起急性肝坏死。蛋白尿，腰痛，尿频，尿痛，少数出现肾功能衰竭4）内分泌障碍：甲状腺机能减退，粘液性水肿，甲状腺代偿性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。常用药物的主要不良反应丙硫异烟胺1）消化道反应：口腔有金属味道，恶心，呕吐，腹泻，口角炎，舌炎及肝功能障碍。2）精神神经系统副反应：抑郁，自杀企图
10、，失眠，皮肤蚁走感，周围神经炎，复视。3）皮肤黏膜副反应：痤疮，脱发，皮疹，色素沉着。4）内分泌改变：男性乳房女性化，甲状腺增生，月经紊乱，低血钾，阳萎。5）其他：体位性低血压，粒细胞减少。常用药物的主要不良反应氟喹诺酮类药物1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹部不适或腹痛、腹泻等。2）神经系统反应：头痛，头晕，失眠等。3）超敏反应：皮疹，瘙痒，药物热等。4）骨骼肌肉系统：主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至断裂：影响骨骺形成，故儿童、孕妇禁用。5)光敏反应。常用药物的主要不良反应环丝氨酸l 外周神经炎l 精神症状l 抑郁症l 惊厥常用药物的主要不良反应复合剂1.固定剂量复合剂 H+R+Z+E, H+
11、R+Z, H+R,2.异烟肼对氨基水杨酸片1953 年由瑞士研发， H 和PAS的化合物，延缓INH的乙酰化，提高血液中H 的浓度，减少其肝功能损害不良反应的处理原则 l 1.不良反应的判定：是否？程度？危害？后果？l 2.发生不良反应后抗结核药物的使用原则l 3. 激素的应用l 4. 对症治疗（抗组胺药、解毒、补液促排泄）不良反应的判定一、病史的采集出现症状与用药的时间关系时间顺序是判断是否为药物不良反应的主要依据采集基线值用药前记录患者的症状体征（体温、脉搏、皮肤黄染、皮疹等）以及进行基线化验检查（如肝、肾功能、血常规、尿常规）。二、体格检查对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查，
12、及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态。三、实验室检查l 定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）。l 是否有？l 严重程度？l 波及脏器？l 四、除激发及再激发试验l 除激发试验（dechallenge ）在用药过程中出现药品不良反应，停药后反应消退，就增强了对药品反应的怀疑。l 再激发试验（rechallenge）是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去除该药品时疾病即消失或恢复正常，再次给与该药试验剂量，症状重现，即可确定该药品再激发试验阳性。关联性评价l 肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或
13、迅速减轻或好转（根据数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。l 很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。l 可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。l 可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。l 待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。l 无法评价：报表缺项太多，因果关系
14、难以定论，资料又无法补充。不良反应与药物相关性的判断时间关系 佐证资料 停药减轻 再用药 混杂因素肯定 + + + + 很可能 + + + ？ 可能 + + ？ ？ ？可能无关 ？ ？ ？待评价 需补充材料无法评价 材料不足，无法补充发生不良反应后抗结核药物的使用原则（一）出现头痛、末梢神经炎及精神异常，轻者对症治疗，给维生素B6、安定等，重者停用异烟肼、氟喹诺酮类、丙硫异烟胺。（二）出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷类药品。（三）ALTALT 2ULN : 密切观察3ULN ALT 2ULN: 注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗ALT 3ULN: 及时停用部分结核药或全部停用急慢性肝坏死: 应及时停用全部抗结核药品，并住院进行观察及抢救。（四）出现轻微
