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1、慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）解读（最全版）摘要慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）（新指南）赶在新冠肺炎 疫情暴发之前，于2019 年底正式发表了！面对中华传染病杂志上总 共 26 页篇幅的新指南，如何在抗疫的同时快速领会要点、正确指 导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。新指南的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、 治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准 诊治的依据。新指南第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条 推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种 提供可靠依据。新指南第十七部分则指明了今后的研究方向。因
2、篇幅 所限，本文对上述部分不做详细讨论。新指南第九部分（第7至 9页）介绍临床诊断，第十部分明确抗病 毒治疗的治疗目标，从第十一至第十五部分（第9至 13 页）则阐释了 临床诊断各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6 至15条推 荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议； 第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第 13至17页）则关注于 10 类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第 15至26 条推荐意见，可谓多学科会诊时的必备宝典。慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）（新指南）赶在新冠 肺炎疫情暴发之前，于 2019 年底正式发表了！
3、面对中华传染病杂志 上总共 26 页篇幅的新指南，如何在抗疫的同时快速领会要点、正 确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。新指南的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊 断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供 精准诊治的依据。新指南第二部分（流行病学和预防）产生了第1至 5 条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防 接种提供可靠依据。新指南第十七部分则指明了今后的研究方向。因 篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。新指南第九部分（第 7 至 9 页）介绍临床诊断，第十部分明确 抗病毒治疗的治疗目标，从第十一至第十五部分（第 9
4、至 13 页）则阐 释了临床诊断各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第 6 至 15 条推荐意见，为慢性 HBV 感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建 议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13 至 17 页）则关 注于 10 类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生 了第 15 至 26 条推荐意见，可谓多学科会诊时的必备宝典。 依据临床信息，确定临床诊断及时恰当的抗病毒治疗的依据是精准的诊断。而慢性 HBV 感染者的正 确诊断，则依据患者的无创检查（血常规、生化学、病毒学、血清学、影 像学）和肝脏病理检查结果。对于无创检查结果无法准确判断的临床情况， 肝
5、脏病理检查结果仍然是诊断的金标准。慢性 HBV 感染者可诊断为：慢II 16r rUvmtfttMBV性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、乙肝肝硬化、携带状态、隐 匿性H BV感染(图1 )。F1挞畀（ALT* J卜-无罠打 i ALTJEfl |T-1| HBa切聞特| H阿护悔|It 件出RY券迥HBeAglatlCHaHOU DNHSMasAg慢性HBV感染的临床诊断准确的诊断是给予精准抗病毒治疗的基石。无创检查(血常规、生化 学、病毒学、血清学、影像学)和肝脏病理检查结果是做出准确诊断的依 据。新指南中对于两种携带状态慢性HBV携带状态和非活动乙肝表 面抗原(
6、hepatitis B surface antigens, HBsAg )携带状态的界定更为 严谨。而肝脏内无明显炎症活动和纤维组织增生，是携带状态的诊断核心。 对比2015年版指南，新指南增加了 HBsAg定量、核心抗体定量、 核心相关抗原检测、HBV RNA检测、无创检查技术等多种辅助诊断技术， 但仍然无法精准评估肝脏病理情况。在一项包括455例谷丙转氨酶(alanine aminotransferase , ALT ) 3的发生率分别为28%和9.7% , 168例女性患者中HAR5、F3的发 生率分别为36.9%和10.7%。一项包括115例ALT持续正常CHB患者的 肝脏病理检查结果
7、提示，显著炎症（HAI 7 ）和显著纤维化（Ishak评分 F3 ）的发生率分别为36.5%和15.5%。因此，临床工作中必须杜绝以 ALT水平是否超过正常上限作为携带状态判断标准的错误做法。对于规律 复查中发现肝脏生化指标、病毒量、肝脏形态学、弹性指标有进展或波动 变化的患者，有乙肝肝硬化或肝癌家族史的患者，仍然要借助肝脏活检病 理判读结果才能确定携带状态的诊断。失代偿期乙肝肝硬化的诊断，因病变明显而较为容易。而代偿期乙肝 肝硬化的诊断，公认的仅有病理判读标准，尚未有其他公认的无创标准。 新指南中提出，综合影像学、内镜、肝脏弹性、白蛋白、国际标准化 比值/凝血酶原活动度和血小板计数等结果，判
8、断代偿期乙肝肝硬化，大大 提高了临床的可操作性。新指南中对于HBV DNA检测下限值未做特别界定。但越来越多 的证据提示，低滴度HBV DNA的持续存在，是肝脏相关终点事件（乙肝 相关肝硬化、乙肝相关肝癌）发生率仍然较高的原因之一。因此，采用高 灵敏度方法监测HBV DNA定量，确认患者没有病毒复制，是实际可行的、 降低乙肝相关不良事件发生率的有效手段。而且高灵敏度方法检测 HBV DNA 定量，也有助于降低隐匿性乙肝患者的漏诊率。不变的抗病毒治疗目标最大限度的长期抑制病毒复制，仍然是抗病毒治疗的目标之一。追求 临床治愈也成为可实现的另一目标。临床治愈是指停止抗乙肝病毒治疗后 仍保持HBsAg
9、阴性、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常、肝脏组 织学病变改善。达到临床治愈的患者，肝细胞核中仍有乙肝病毒复制的模 板共价闭合环状DNA，仍需定期监测并警惕再激活的发生。2015 年版指南中已经提出临床治愈的概念，但缺乏更为具体的降低 /清除HBsAg方法。新指南基于大量的临床硏究结果指出，对于HBV DNA低水平、且HBsAg低滴度的患者，可以调整治疗方案以期获得临 床治愈 的目标。已有的硏究表明：现有核苷酸类似物（ nucleotide analogs , NAs ）和聚乙二醇干扰素-a（ peginterferon-a, Peg-IFN-a） 的组合应用，可使适合条件患者的临床治愈
10、率达到15%30%。相信随着 新药的硏发和乙肝发病机制的深入硏究，临床治愈率必将有明显提高，乙 肝治疗当向着完全治愈 （ 临床治愈基础上、消除细胞核内共价闭合环 状DNA ）的方向发展。精细化的抗病毒治疗策略1. ALT正常且HBV DNA阳性的慢性HBV感染者的抗病毒治疗选择对于ALT正常的慢性HBV感染者，如果符合以下任何一条，均须给 予抗病毒治疗：有肝外表现（如乙肝肾）、或已经有乙肝肝硬化者，无 论年龄大小，均给予抗乙肝病毒治疗。30岁以上者，家中直系亲属有患 乙肝肝硬化或者乙肝肝癌的，应当给予抗乙肝病毒治疗；没有上述家族史 者，建议肝穿刺检查，证实存在明显炎症或纤维化（GA2或SA2
11、）者， 也应积极抗乙肝病毒治疗。30岁以下者，肝脏弹性检查正常且肝脏形态 学正常者，可密切监测（每36个月复查一次）；否则也需根据肝穿刺 结果决定治疗方案。治疗选择流程图见图2。图2ALT正常、HBV DNA阳性患者抗病毒治疗适应证的选择流程图2. HBsAg阳性即需接受抗乙肝病毒治疗的患者合并以下情况的患者，只要检测到HBsAg阳性，无论HBV DNA是 否阳性、也无论ALT是否正常，均须给予抗乙肝病毒治疗：HBV相关的 肝衰竭（推荐意见24）、失代偿期肝硬化（推荐意见7）、肝细胞肝癌（推 荐意见25）、肝移植后（推荐意见26 ）；同时接受直接抗病毒药物（推 荐意见22 ）；治疗其他疾病时需
12、使用免疫抑制剂者（推荐意见16）。失代偿期肝硬化、肝细胞肝癌、肝移植后患者的抗病毒治疗均需长期 应用，不可随意停药、且需定期复查。正在接受直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs） 治疗的HBsAg阳性患者，需在应用DAAs同时，加用抗乙肝病毒药物， 直到DAAs停药后12周，复查HBV DNA定量、HBsAg定量、肝脏生化 指标等，可以考虑停用抗乙肝病毒药物。停药后需监测乙肝相关病情。乙肝再激活是应用免疫抑制剂（治疗）时需要特别注意避免的情况。对于HBsAg阳性者，加用抗乙肝病毒药物后的停药可能性与应用免疫抑制剂前的肝脏病情、是否发生过再激活相关
13、，需要个体化评估是否可以停药。3有生育需要的慢性HBV感染者rrE新指南和发表于中华传染病杂志的中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2019年版）为处理有生育需要的慢行HBV感染者，提供了详细且可行的规则和指导。妊娠中后期和围产期是发生乙肝病毒传播的高概率时间段。母亲循环 中含有大量乙肝病毒（ HBV DNA 高载量）是发生母婴传播的高危因素。 因此，在妊娠中后期和围产期、最大限度地抑制（控制）乙肝病毒复制， 是阻断母婴垂直传播的重要措施之一（推荐意见第18、1 9条） 。当然， 新生儿接受高效价免疫球蛋白联合乙肝疫苗全程接种，是阻断母婴垂直传 播中必不可少的重要措施（推荐意见第 1条）。富马酸
14、替诺福韦酯、替比夫定是临床数据较多、可安全应用于育龄期 女性的抗乙肝病毒药物。应用中需监测药物相关不良反应。恩替卡韦不可 应用于妊娠女性。4儿童的抗乙肝病毒治疗选择 为非免疫耐受期儿童提供及时的抗病毒治疗，是国内外指南公认的原 则。可供不同年龄儿童选择的抗病毒药物，随着药物研发的进展逐渐增多：1岁及以上儿童可考虑普通干扰素-a 2岁及以上儿童可选用恩替卡韦或富马酸替诺福韦酯治疗、5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-a-2a , 12岁及 以上儿童可选用富马酸丙酚替诺福韦治疗。5需要及时调整的抗病毒治疗方案鉴于现有抗病毒口服药物对乙肝病毒复制的强效抑制作用和低耐药 发生率；越来越多的硏究发现：病
15、毒持续存在和乙肝肝癌、乙肝肝硬化 的发生直接相关;因此对于应用NAs后持续HBV DNA阳性的慢性HBV 感染者，需及时调整抗病毒治疗方案（推荐意见第 15条）。对于非肝硬化患者应用NAs治疗48周后HBV DNA2x103 IU/ml , 排除依从性和检测误差后，考虑存在耐药病毒株等可能（检测耐药位点）， 可调整抗病毒药物。而对于乙肝肝硬化患者，评估时间点前移至用药后的 第24周。6.肾功能对抗病毒药物的限制鉴于 NAs 需要经过肾脏代谢，肾功能异常将限制 NAs 的体内代谢、 造成 NAs 在体内蓄积，进一步损伤肾小管的重吸收功能、重者出现骨质 破坏或肾功能衰竭。因此，根据肾小球滤过率调整 NAs 剂量和应用 NAs中监测肾功能，成为了应用抗乙肝病毒药物中必须关注的两件事。既往因阿德福韦酯应用较多且持续时间较长，临床上有严重肾小管损 伤、甚至发生范可尼综合征的个案报道，目前已经不建议应用，可换用富 马酸丙酚替诺福韦或恩替卡韦。富马酸替诺福韦酯，
