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1、肾小管上皮细胞转分化类型及其在肾脏疾病进展中的作用王轩;袁伟杰【摘要】The normal shape and functions of renal tubular epithelial cells are very important for keeping renal function. Under pathological conditions, renal tubular epithelial cells transform to myofibroblast or immunocytes. The trans-differentiation of renal tubular epith
2、elial cells acts in the progresses of many kidney diseases, such as diabetic nephropathy and lupus nephritis. In this review, we summarize the types of transdifferentiation of renal tubular epithelial cells and its roles in kidney diseases.期刊名称】 中国病理生理杂志年(卷),期】 2012(028)010【总页数】4页(P1906-1909)【作 者】 王
3、轩;袁伟杰【作者单位】 上海交通大学附属第一人民医院肾内科,上海,200080;上海交通大学附属第一人民医院肾内科,上海,200080【正文语种】 中 文肾小管上皮细胞作为肾脏固有成分之一，其形态和功能的正常对于维持肾脏正常的结构和功能起着十分重要的作用。肾小管上皮细胞在机体正常发育过程中以及各种 生理病理条件下，可出现转分化现象，即细胞从表形到功能均发生改变。肾小管上 皮细胞的转分化参与了多种肾脏疾病的发生、发展，本文旨在阐述肾小管上皮细胞 的转分化现象及其在多种肾脏疾病中作用的研究进展。1 肾小管上皮细胞的转分化 转分化是细胞分化发育过程中可逆的、有序的、受高度调控的一种生物学现象，常 见
4、于终末分化细胞在特定的病理生理因素刺激下，形态、表型、功能等发生变化， 而转变成其它类型的组织细胞1。转分化可发生于同一胚层不同类型的细胞，如 上皮间充质细胞转分化，也可出现于跨胚层的其它细胞系，如上皮免疫细胞转 分化2。1.1 肾小管上皮细胞间充质细胞转分化上皮间充质细胞转分化通常表现为细 胞抗凋亡及迁移能力增强，且可大量分泌细胞外基质，参与炎症损伤修复及器官的 纤维化1。早期研究发现肾小管上皮细胞可以向成纤维细胞转分化并表达其标志 蛋白成纤维特异性蛋白1(fibroblast - specific protein 1 , FSP1)，肾小管上皮细 胞间充质细胞转分化是肾脏间质纤维化的重要发
5、病机制之一。肾小管上皮细胞转 分化过程如下:首先肾小管上皮细胞丧失上皮细胞黏附特性，即表皮黏附分子E - 钙黏蛋白(E -cadherin)的表达减少或消失;继而重新表达a-平滑肌肌动蛋白(a - smooth muscle actin ,a - SMA)、波形蛋白(vimentin)等间充质细胞表型，并 出现结构蛋白的重组;然后肾小管基底膜断裂;进而细胞迁移力、侵袭力增强3。这 一过程类似于胚胎肾的生理发育过程中后肾间充质细胞向上皮细胞转化的逆转。肾 小管上皮细胞这种形式的转分化在多种肾脏疾病中都可见到4-5。目前关于肾小 管上皮细胞-间充质细胞转分化机制的研究很多。一些细胞因子如转化生长因
6、子 (transforming growth factor P，TGF -成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowth factor, FGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等被认为 能促进转分化的发生，而肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)和骨 形成蛋白7(bone morphogenic protein 7 , BMP -刀则具有相反作用。1.2 肾小管上皮细胞免疫细胞转分化上皮细胞作为机体组织防御的首道防线， 在遭受病原微生物侵袭之后，上皮细胞可以募集炎症细胞、释放各种炎症因子，启 动炎症防御或免
7、疫耐受，参与免疫损伤的生理过程6，同时上皮细胞也可以转分 化为免疫细胞，在免疫防御或炎症启动中发挥专职抗原提呈细胞的功能，调节适应 性免疫应答2。肾小管上皮细胞表面可以表达模式识别受体之一Toll样受体 4(Toll - like receptor 4 , TLR4)7 , TLR4能分泌炎症因子或趋化因子，募集并 活化免疫细胞，启动炎症免疫反应，参与肾脏病理损伤8。正常生理情况下，肾 小管上皮细胞属于非专职抗原提呈细胞，低表达主要组织相容性复合物口(major histocompatibility complex口，MHC -口)分子。有研究9显示在感染和炎症条 件下，肾小管上皮细胞可以向免
8、疫细胞转分化，出现免疫细胞的活性，在炎症防御 和免疫启动中行使专职抗原提呈细胞的功能，并可独立激发适应性免疫应答。早在 1988年，就有报道单纯体外培养的肾小管上皮细胞不表达MHC - 口分子，在Y 干扰素(interferon y，IFN - Y)的诱导下，MHC - 口分子的表达明显上升，去 除IFN-y后，MHC -口分子表达亦逐渐消失。Wilkinson等10研究也发现在 IFN -y等细胞因子的刺激下，肾小管上皮细胞高表达MHC -口，同时共刺激分 子程序性死亡配体(programmed death ligand 1,PD- L1)表达也上调，即肾 小管上皮细胞出现了专职抗原提呈细胞
9、的活性，将此肾小管上皮细胞与CD4+T细 胞共培养，其能通过与CD4+T细胞上程序性死亡受体(programmed death 1 , PD- 1)相互作用，从而活化CD4+T细胞，启动后续的适应性免疫反应，发挥负 性免疫调控作用。肾小管上皮细胞在受到刺激后，也能通过表达共刺激分子 CD40， 而激活CD8+T细胞，启动或扩大肾脏免疫损伤11。肾小管上皮细胞受到刺激活化后可通过表型转化显示专职免疫细胞功能，亦能通过 转分化出现成纤维细胞的活性。不同病理生理条件下细胞转分化的意义不完全相同， 既可以作为机体的一种生理性防御措施及损伤修复机制，也可以因持续分化而导致 组织重塑、器官纤维化的发生，成
10、为相关疾病发生发展的重要基础而贯穿于整个病 理生理过程。2 肾小管上皮细胞转分化在各种肾脏疾病中的作用2.1 糖尿病肾病糖尿病肾病是终末期肾病最常见的原因，以进行性的肾脏纤维化 为病理特性，尤其以小管间质的纤维化甚为突出。肾小管间质纤维化的发生机制主 要是细胞外基质产生与降解失衡以及成纤维化细胞的增生，而新增的成纤维细胞有 部分就来源于肾小管上皮细胞的转分化。TGF-P是目前研究最多，被认为最重 要的诱导肾小管上皮细胞表型转化的细胞因子12。Hills等4报道在体外高糖环 境下，使用不同浓度的TGF-P诱导肾小管上皮细胞，结果显示肾小管上皮细胞丧 失原有的“铺路石样”的上皮细胞形态，转变为细长
11、的成纤维细胞样表型，同时E -钙黏蛋白表达下降，波形蛋白、Snail蛋白上调，且三者的变化与TGF-P的浓 度呈剂量依赖性。高糖亦能通过诱导肾小管上皮细胞核转录因子活化蛋白 1(activator protein -1,AP- 1)活化，上调波形蛋白、Snail表达，下调E -钙 黏蛋白，使其发生转分化13。此外，糖尿病肾病中，局部肾素-血管紧张素系统 (renin - angiotensin system , RAS)的活化，激活血管紧张素口1型受体 (angiotensin口type 1 receptor, AT1R)，刺激 TGF-0 上调，也是引起肾小管 上皮细胞转分化的因素之14。糖
12、尿病肾病患者体内清除自由基系统明显受损， 超氧化物歧化酶(superoxide dismutase , SOD)、过氧化氢酶等活性大大降低， 过氧化物堆积。我们的研究也证实高糖环境能引起肾脏细胞活性氧(reactive oxygen species , ROS)的产生显著增加15，大量自由基及过氧化物等也能诱导 肾小管上皮细胞转分化的发生。尿蛋白、脂质代谢紊乱同样能通过TGF-P途径下 调E -钙黏蛋白，上调波形蛋白，促使细胞转分化。单侧输尿管梗阻导致的肾小管间质纤维化以及各种慢性肾脏疾病发展到终末出现的 肾脏纤维化中，都存在着肾小管上皮细胞的转分化，其发生也与TGF-P、血管紧 张素口等因素
13、的参与密切相关5，16 - 17。2.2 乙肝相关性肾炎乙肝相关性肾炎的发病机制目前尚未完全阐明，但已有研究 18表明乙型肝炎病毒能侵袭肾小管上皮细胞，在肾小管上皮细胞中复制，引起肾 小管上皮细胞的凋亡损伤。我们的研究19发现乙型肝炎病毒亦能引起肾小管上皮 细胞转分化。我们收集乙型肝炎病毒(hepatitis B virus , HBV)DNA拷贝在 1010 1011/L患者的血清，用该血清去感染人近端肾小管上皮细胞株HK-2, 免疫荧光检测a- SMA，结果显示正常的HK-2细胞核中可有少量a-SMA的 表达，胞浆中表达不明显;感染24 h后，即可见a - SMA表达较对照组显著增多， 认
14、为H K-2细胞出现了转分化现象;而感染48h后,a-SMA的表达水平并未增 加，反而下降，这可能与感染时间延长、细胞受损严重、a- SMA的表达相应降 低有关。目前，关于乙型肝炎病毒引起肾小管上皮细胞转分化机制的研究甚少，尚 需进一步深入研究来探索相关的影响因素。2.3狼疮性肾炎狼疮性肾炎病理特征表现为肾小球、血管硬化，肾小管间质纤维 化，在这一病理过程中存在着肾小管上皮细胞的转分化。Rossini等20使用免疫 组化方法检测到狼疮性肾炎患者肾穿标本中FSP1在小管间质中表达明显，同时显 微镜下观察到FSP1阳性细胞呈成纤维细胞样，表明狼疮性肾炎中存在着肾小管上 皮细胞间充质细胞转分化。体内
15、外的一些研究21-22结果说明狼疮性肾炎进展 过程中肾小管上皮细胞亦可以向免疫细胞转化，出现免疫细胞的活性。Sui等21 发现和对照组相比，狼疮性肾炎患者肾小管上皮细胞大量表达共刺激分子 CD80(B7 - 1)和CD86(B7 - 2)，为激活后续适应性免疫提供第二信号。狼疮性肾 炎肾小管上皮细胞亦能上调共刺激分子B7 - H4的表达，且体外混合淋巴细胞试 验说明肾小管上皮细胞能通过B7 - H4激活T细胞反应，在狼疮性肾炎的进展中 起一定作用22。2.4 IgA肾病Chen等22进行临床研究发现IgA肾病患者肾组织中肾小管上皮细 胞表达共刺激分子B7-H4,且B7-H4的表达水平与小管损伤
16、程度相关，但其是 否能发挥抗原提呈功能，启动和扩大后续免疫反应尚需进一步研究IgA肾病慢性 进展可出现小管间质纤维化，最新研究表明IgA肾病纤维化过程中也出现肾小管 上皮细胞间充质转分化23。Ohnuki等23使用免疫组化方法检测到IgA肾病肾 小管上皮细胞表达波形蛋白，且波形蛋白阳性的细胞同时表达Snail蛋白，由此 认为Snail蛋白在诱导肾小管上皮细胞转分化，促使IgA肾病纤维化进展中起一 定作用。2.5 急性间质性肾炎 急性间质性肾炎以肾间质炎细胞浸润及肾小管变性为主要病 理特征，多为药物过敏、感染等引起。早在1989年，有报道急性间质性肾炎中肾 小管上皮细胞表达MHC - 口分子水平明显升高，细胞间黏附分子- 1(intercellular adhesion molecule - 1 , ICAM - 1)和血管细胞黏附分子- 1(vascula
