恶性黑色素瘤

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1、恶性黑素瘤恶性黑素瘤是一种非常严重的皮肤恶性肿瘤，皮肤恶性肿瘤导致的死亡病例中恶性黑 素瘤(Malig nant Mela noma, MM)占到90%1。研究证实早期诊断、规范的诊治流程是改 善MM预后的关键因素。疾病概述恶性黑素瘤危险因素包括肤色、种族、日光照射、局部外伤等。部分恶性黑素瘤起源于色素 痣。由于中国人肢端型恶性黑素瘤较为多见，所以对于发生于手脚的色素痣要特别重视，尤 其是当原有色素痣有明显变化，直径大于3mm时。年龄越大，发生恶性黑素瘤的可能性就 越大，所以中老年人更要重视有变化或位于高危部位的色素痣。对于先天性色素痣，如果面 积较大，也要给予足够重视，尤其在中年以后先天性色

2、素痣出现变化时。这里要强调，色素 痣不能采用激光、冷冻或化学药品治疗，一方面美观效果不能保证，另一方面会失去及时明 确诊断的机会。早期恶性黑素瘤及其它一些皮肤恶性肿瘤很容易与色素痣混淆。如果要去除 色素痣，请选择美容切除加病理检查。1-2临床及病理特征黑素瘤分为原位恶性黑素瘤和侵袭性恶性黑素瘤。早期恶性黑素瘤多为黑色斑片，随着病情 加重，斑片可以隆起变大，逐渐形成结节，还可以发生溃疡。部分恶黑呈现皮肤色，又叫作 无色素的恶性黑素瘤。欧美高加索白种人最常见的是浅表扩散型恶性黑素瘤，主要分布于躯干和四肢，从病理上看 主要是以水平侵袭为主。中国人肢端型恶性黑素瘤最常见，其中一半病例会累及指趾甲和指

3、趾远端组织，另一半发生于掌跖等部位。肢端型恶性黑素瘤早期多为水平增生侵袭，晚期可 以形成结节垂直侵袭。中国人粘膜恶黑的发生率高于白种人，故而还要重视粘膜部位的黑斑。 对于头面部反复切除仍复发的色素痣，要考虑恶性雀斑样痣的可能3-4。疾病诊断(一) MM的临床甄别早期MM规范诊治后5年生存率能够达到80%以上，所以及早、准确排查出MM皮损临床 意义重大。临床甄别MM主要依靠ABCDE鉴别诊断体系2： A (Asymmetry),皮损不对称；B (Border)，边界不规则；C(Color),颜色不均匀；D(Diameter),直径 5mm 以上；E(Elivation), 扩大或结节状生长，皮损

4、退行性改变。上述指标中，D较为容易客观判断，A、B、C必要时 需要借助皮肤镜辅助诊断，E则要通过病史确认。此外，共识认为直径大于20 cm的先天性 色素痣恶变率很高；后天获得性色素痣直径大于5mm (甲下黑斑宽于3mm)者要提高警惕， 而且发生时患者年龄越大恶变可能性越大；中国患者发生于指远端、趾跖关节处、足跟等部 位的较大黑斑需要排查肢端型MM；如果色素痣发生大小、色泽、症状及状态(发生结节或 溃疡)的变化，提示有恶变发生的可能。(二) MM的活检病理检查MM的诊断必须依据活检病理检查。共识建议如果切除可疑皮损较容易直接闭合，就一定要 完整切除皮损送病理诊断，原因在于同一块组织的不同区域，M

5、M侵袭状态不同，甚至有些 区域呈良性表现，所以一次环钻取材不一定能够准确诊断MM，更不能全面反映MM的侵袭 状态和范围1,2,3,4,5,6,7。当然，由于位置或大小等原因切除可疑皮损直接闭合缺损很困难 时，可以采用部分组织抽样病理检查的方式进行诊断，待确诊后再完整切除并行成形修复。 当采用抽样活检病理检查方法时，一定要多点取材，诸如在不同颜色区域，在结节、溃疡的 区域分别活检。国外MM诊治指南中对病理报告内容要求很多1其中必须报告的关键内容有：1，MM病 理类型；2，Breslow深度；3,有无溃疡表现。除HE染色外，必要时还需要借助免疫组化 协助诊断，例如S100、HMB45和melan-

6、A阳性能够证实肿瘤的黑色细胞来源特性，HMB45 提示恶性特征，MIB-1是增殖活跃的标记。（三）MM诊治的关键指标Breslow深度在众多病理报告内容中，非常关键同时也很容易被忽略的是Breslow深度。Breslow深度是 指在病理切片中，从表皮颗粒层到肿瘤最下方的距离，通常以毫米作为单位o Breslow深度 可用显微镜自带的标尺或图像分析软件进行检测。强调报告Breslow深度的原因是该指标直 接决定MM的病理分期、是否需要实施前哨淋巴结活检以及手术范围1,2,3,4,5,6,7。（四）淋巴结及远位转移的探查一旦证实淋巴结受累，无论肿瘤向皮下侵袭的深度如何，病理分期都要被确定为III期

7、以上。 如果临床上能够触及肿大的浅表淋巴结，可以据此活检病理诊断。如不能触及，且Breslow 深度超过1mm，建议行前哨淋巴结活检1,2。前哨淋巴结是指MM皮损淋巴引流的第一站淋巴结。前哨淋巴结活检常用技术及步骤为：1， 应用淋巴结闪烁成像技术初步确定前哨淋巴结位置；2,手术前于MM皮损处注射同位素标 记的胶体或白蛋白等，同时还要注射生物蓝；3,应用便携式Y射线探测器结合生物蓝蓝染 的色泽具体定位淋巴结位置；4,切除淋巴结并结扎淋巴管；5,切下的淋巴结一半行常规病 理及免疫组化检测，另一半可以实施酪氨酸激酶mRNA检测。最后综合分析是否有淋巴结 转移。如果证实前哨淋巴结有肿瘤转移，肿瘤分期则

8、直接划为III期。值得一提的是，迄今 国内前哨淋巴结活检所需技术仍不够完备，诸如常用的专利蓝、便携式Y射线探测器还没有 正式进入中国市场，所以常以美兰、B超等试剂、技术作为替代。手足部位的MM淋巴引流方向主要是腋窝和腹股沟或股浅淋巴结，但头面、躯干部位MM的 淋巴引流方向较为复杂，甚至可能存在多处前哨淋巴结，探查时需要谨慎小心5-60（五）MM的病理分期MM的病理分期与患者预后及治疗方式直接相关，病理分期的依据是TNM （肿瘤、淋巴结、 远处转移）分期。目前推荐使用美国癌症中心关于黑素瘤的分期系统，参见表1及表2表 1 TNM分期标准T分期厚度,mm （Breslow深度）溃疡状态/有丝分裂T

9、0没有任何原位肿瘤的证据无Tis原位无T1a：无溃疡及有丝分裂数 l/mm2 b：溃疡或有丝分裂数Ml/mm2T21.01-2.0a:无溃疡 b:有溃疡T32.01-4.0a: 无溃疡 b 有溃疡T44.0a: 无溃疡 b: 有溃疡N分期转移淋巴结的数目淋巴结转移的负荷N11个a: 微小转移b:大转移N2 2-3 个a: 微小转移b: 大转移c: 卫星转移或运输转移，不伴随淋巴结转 移4 个以上淋巴结转移或淋巴结 表面粗糙或卫星转移或远位转N3移M分期部位血清乳酸脱氢酶M1a远处皮肤、皮下或结节转移灶 正常M1b肺转移正常M1c其他任何内脏转移正常远端转移升高表1摘自美国癌症中心黑素瘤分期系统

10、表2MM的临床及肿瘤分期标准临床分期病理分期TNMTNM0TisN0M00TisN0M0IAT1aN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0M0IBT1bN0M0T2aN0M0T2aN0M0IIAT2bN0M0IAT2bN0M0T3aN0M0T3aN0M0IIBT3bN0M0IBT3bN0M0T4aN0M0T4aN0M0IICT4bN0M0ICT4bN0M0IIITxN0M0IAT1-4aN1aM0T1-4aN2aM0IBT1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1-4aN2bM0T1-4aN2cM0T1-4bN2cM0ICT1-4bN1bM0T1-4bN2bM0TxN3M0

11、IVTxNxM1TxNxM1表2摘自美国癌症中心黑素瘤分期系统手术原则MM最重要的治疗方法是手术切除皮损，换言之能切除的皮损一定要切除。共识认为一味扩 大切除并不能有效提高生存率，目前强调切除范围要依据Breslow深度，最大不超过3cm。 切除范围的具体建议详见表3。表3黑素瘤切除边缘切除边缘（ cm）0.511-2肿瘤厚度（Breslow）原位Wl.Omm1.01-2mm2.01-4mm24mm2-3药物治疗共识与进展治疗MM最常用的药物是大剂量干扰素。过去采用300万至500万单位每周三次的方案， 目前该方案已被大剂量干扰素治疗所取代。在中国MM诊治指南中，推荐应用大剂量a-2b 干扰素

12、治疗 1 年(1500wiu/m2d1-5X4w,900 wiu/m2 tiw X48w)，或者 1 个月(1500wiu/m2d1-5X4w)。该推荐剂量较国外 2000wiu/m2 略低。MM的一线化疗药物是达卡巴嗪、替莫唑胺3。达卡巴嗪被认为是晚期黑素瘤药物治疗的金 标准，目前尚未有其他化疗药物在疗效上超越达卡巴嗪。替莫唑胺是达卡巴嗪的衍生物， 在三期试验中发现疗效与达卡巴嗪相似，其优点是可以通过血脑屏障，能有效降低中枢神经 系统的复发。2011年Ipilimumab被美国FDA批准用于MM的治疗，该药物是近30年来首个被确认可以 延长晚期MM患者总生存期的药物。它的批准也被认为是免疫靶

13、向治疗的新纪元8。中国MM病例中BRAFV600变异率接近26%。1、11期临床试验已证实了 Vemurafenib能 有效抑制BRAFV600突变，有效率约为60-80%。在一项多中心III期随机对照研究中，比较 Vemurafenib和达卡巴嗪在BRAFV600变异患者中的疗效，结果Vemurafenib的有效率达到 48.4%，而达卡巴嗪只有5.5%存。伊马替尼(Imatinib, KIT抑制剂)正被研究用于KIT基因突变的晚期黑色素瘤患者。伊马 替尼的有效率可达到23.3%，其中11号或13号外显子突变的患者对伊马替尼更为敏感7-8。 其他治疗当病灶无法切除或发生远位脏器转移时，可以考

14、虑实施辅助放疗。然而必须提出的是，多数 情况下放疗属于姑息治疗，研究证实放疗对缓解脑转移和骨转移引发的症状效果尤其明显 3。对于肢端难治性MM还可采用美法仑+/-a-TNF肢端灌注(isolated limb perfusion, ILP)或 者肢端滴注(isolated limb in fusion，ILI)的姑息疗法。此疗法可以获得高于系统化疗20-50 倍的局部药物浓度，同时局部毒性较低.9各期的治疗选择皮肤科常见早期MM病例，而且以肢端型为主。通常皮肤科医生可以独立开展局部MM皮 损扩大切除及缺损的成形修复，腹股沟、腋窝区域前哨淋巴结活检等。如果条件允许，也可 以开展淋巴结清扫。术后的药物治疗须由有经验的医生监督实施。MM病理分期为原位癌至Ia期的病例，单纯扩大切除皮损即可，切除范围依据Breslow深 度。MM病理分期Ib至II期的病例，同样以单纯扩大切除为主要治疗手段，建议术后追加干扰 素治疗。MM病理分期为III期的病例，MM局部扩大切除，还需清扫相应区域淋巴结，术后追加干 扰素治疗，必要时实施ILP或ILI治疗。MM病理分期为IV期的病例，尽可能切除病灶和淋巴结清扫。建议进行基因筛查，针对有 基