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1、硫化氢是一种具有臭鸡蛋气味的致命毒气， 但研究证实，它在人体内具有重要的生理功能，这一发现将催生治疗心脏病等多种疾病的新方法。硫化氢 人体仅会产生微量的毒气硫化氢。很多证据表明，这种气体对心血管系统和人体其他组织的健康很有 好处。基于这些发现，科学家正在开发基于硫化氢的疗法，用于治疗从心 血管疾病到肠易激综合征的一系列疾病。想象一下，当你走进医院急诊室，映入眼帘的是挂着消毒洗手液、表面 擦得一尘不染的墙壁，扑鼻而来的却是一阵臭鸡蛋味。听起来，这种视觉和嗅觉 上的不协调可能会让我们感到不舒服， 但在将来，具有臭鸡蛋气味的有毒气体硫 化氢(hydrogen sulfide , H2S)很可能会成为
2、医疗机构的常用药物。过去 10年 间，科学家发现，在人体的很多生理过程中，硫化氢都起着不可或缺的作用，比 如调节血压和新陈代谢。我们的研究表明， 如果合理利用， 硫化氢有助于治疗心 肌梗塞，还能维系创伤患者的生命，以免他们在接受输血或手术前死去。2.5 亿年前的浩劫2.5 亿年前的一场浩劫决定了人类的生存离不开硫化氢， 尽管这是一种 致命毒气。早在几个世纪以前，科学家就已经清楚硫化氢会对人体造成哪些危害。 如今，对于油田和气田井口、 输送管道沿线、 石油加工厂和炼油厂的工作人员来 说，这种气体已成为引发职业病的首要因素。人的鼻子能觉察到浓度为 0.0047ppm(1ppm 为百万分之一 )的硫
3、化氢。当浓度升至 500 ppm 时，我们的呼 吸会受到抑制。如果浓度达到 800 ppm,人在5分钟内就会死亡。但矛盾的是， 人类的生存离不开硫化氢。人体为何会依赖于这种恶臭气体？让我们回到 2.5 亿年前去寻找答案。 当时,二叠纪 (Permian era) 行将结束,一场有史以来规模最大的物种灭绝正在 上演,地球生命前景堪忧。 一种主流灭绝理论认为, 这场劫难由西伯利亚火山大 规模喷发导致, 此过程释放的二氧化碳引起一系列环境改变, 海洋中的氧含量降 至非常危险的水平,使地球生命逐步滑入死亡深渊 (参见环球科学 2006年第 11 期温室效应,生物大灭绝真凶？一文 )。对于需氧海洋生物而
4、言,海水化学组成发生上述改变无疑是个坏消息, 但在这种环境下,绿色硫细菌 (green sulfur bacteria) 之类的厌氧生物却迅速 繁盛起来。厌氧生物占据优势后会释放大量的硫化氢,进一步改变海洋环境, 更 加不利于剩余的绝大多数需氧生物的生存。 上述灭绝理论认为， 这种致命气体从 海洋扩散到空气中， 也威胁到陆地上的植物和动物的生存。 二叠纪结束时，95% 的 海洋生物和 70% 的陆地生物都已灭绝。硫化氢在人类生理过程中的重要作用可能就是从 2.5 亿年前延续下来 的，因为只有能忍受、 甚至在某些情况下能利用硫化氢的物种， 才可能在这场浩 劫中幸存下来。人类则部分继承了早期生命对
5、硫化氢的“亲和性”。硫化氢谜团研究证实，人体与大鼠的血管都会产生硫化氢，它有哪些功能呢？实际上，硫化氢并非已知唯一会在人体内发挥作用的“毒气”。 20 世 纪80年代，科学家找到一些证据表明，人体会产生低浓度的一氧化氮(NO)，作为信号分子影响细胞行为。美国药理学家罗伯特F 菲希戈特(Robert F.Furchgott)、路易斯J 伊格纳罗(Louis J.lgnarro)和费里德穆拉德(Ferid Murad)曾在研究中发现，一氧化氮具有扩张血管、调节免疫系统、传递神经信号 等功能，他们因为这项研究获得了 1998 年的诺贝尔生理学或医学奖。另一种无 色无味、被称为“沉默杀手”的一氧化碳(
6、CO)也具有类似的生理效应。通过对一氧化碳和一氧化氮的研究， 我确信人体可能还会制造和使用其 他气体作为信号分子。 直到 1998 年，我还在思考到底哪些气体会扮演这一角色， 在这年夏天，我有了一个想法。一天，忙完工作回到家里，我闻到房间里弥漫着 阵阵臭味。这股臭味把我带到家里的玻璃橱窗前里面摆放着家人珍藏的物 品，包括大女儿在校园活动中绘制的复活节彩蛋。我发现一个彩蛋破了， 难闻的 气味正是这个已经变质的破蛋发出的。从那时起，我就开始怀疑， 人体器官和组织是否也能制造带有臭鸡蛋气味的硫化氢。我对一氧化氮和一氧化碳的研究集中在它们对心血管系统的影响， 因此我决定，对硫化氢的研究也从这里开始。事
7、实证明，我的决定非常正确：一 系列实验表明，硫化氢具有重要的生物活性。在初期实验中， 我和同事很快就发现， 大鼠血管壁中存在少量硫化氢气 体。因为啮齿类动物的生理状况与人非常相似， 这一发现意味着人类血管必然也 会制造这种气体。 初战告捷让我们感到兴奋， 但要确定硫化氢对人体生理功能的 重要性，仅仅发现血管中存在这种气体还远远不够，我们必须做更多的研究。接下来， 我们要弄清楚人体如何制造硫化氢。 我们选定的研究对象是胱 硫醚丫 -裂解酶(cystathionine-gamma-lyase, CSE,它是细菌用于合成硫化氢的主要“工具”。以前的研究已经证实，人类肝脏中也有胱硫醚丫 -裂解酶，作用
8、是调节含硫氨基酸的组装，但没人知晓血管中是否有这种酶。结果， 我们在血 管中找到了胱硫醚丫 -裂解酶，在这里，它会与L 半胱氨酸(L-cysteine ， 种氨基酸)结合，制造硫化氢和另外两种化合物一一铵(ammonium)和丙酮酸(pyruvate) 。确定了血管中硫化氢的来源之后，我们开始思考，这种“毒气”会有哪 些功能？既然一氧化氮能使血管舒张， 硫化氢是否会有类似作用？随后的实验证 实了我们的推测：当我们将剥离的大鼠血管浸泡在硫化氢溶液中时， 血管扩张了。 初步看来，硫化氢就像一氧化氮一样， 是一种血压调控因子， 但我们不清楚的是， 这一现象背后有着怎样的分子机制。 在研究提取自动物血
9、管的单个细胞时， 我们 找到了一些线索。这项研究的结果发表于 2001年当时，这个结果让我们非 常意外。一氧化氮通过激活血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶 (guanylyl cyclase) 来舒张血管， 但硫化氢的作用机制完全不一样。具体来讲，硫化氢会激 活控制钾离子流出平滑肌细胞的钾 ATP 通道。这种钾离子流会产生一个电位， 阻止钙离子大量流入细胞，从而舒张血管平滑肌，使血管扩张。 为了在活体动物 中验证细胞实验的结果， 我们向大鼠注射了硫化氢溶液， 结果发现它们的血压降 低了。我们推测，这是硫化氢使动脉血管扩张，血液更易流动的缘故。至此，我 们掌握的大量证据都表明， 硫化氢能通过舒张血管
10、来控制机体血压， 但还无法肯 定的是，我们注射外源性硫化氢引起的血管变化， 是否真实反映了血管本身制造 的硫化氢的生理功能。2003 年，为了更好地研究硫化氢的生理效应， 我和同事利用基因敲除技术， 培育了一种天生缺失 CSE 酶的小鼠，使它们的血管无法合成硫化氢。随后，我 们与美国约翰斯霍普金斯大学所罗门斯奈德 （Solomon Snyder）及加拿大萨斯 喀彻温大学的吴凌云带领的团队合作，花了 5 年时间研究这些基因敲除小鼠。 付出得到了回报。 2008 年，我们在科学杂志上详细阐述了我们的研究结果。 随着年龄增长，这些缺失了 CSE 酶的小鼠的血管收缩程度越来越高，血压明显 高于正常水平
11、 （利用安置在小鼠尾部的血压套测量血压 ） ，但如果我们向小鼠注射 硫化氢，它们的血压就会降低。通过对基因敲除小鼠的研究， 我们可以肯定硫化氢在心血管系统中发挥 着重要作用。 这也解开了一个存在已久的谜团。 三位美国药理学家因一氧化氮相 关研究获得诺贝尔奖的几年后，科学家就发现血管扩张并非都由一氧化氮引起： 尽管经过基因改造， 实验动物的血管内皮细胞已不能产生一氧化氮， 但外周血管 （不与心脏直接相连的血管 ） 仍可以扩张。 在没有一氧化氮的条件下， 到底是什么 因素使血管舒张呢？我们的研究表明， 这一神秘因素可能是硫化氢。初步研究已证实，平滑 肌细胞中存在能制造硫化氢的 CSE酶，而随后针对
12、小鼠、牛及人类内皮细胞的 研究也显示，这些细胞同样会合成这种酶，合成量甚至多于平滑肌细胞。 在扩张 血管方面，虽然一氧化氮与硫化氢的具体“分工”尚不清楚，但有证据显示，一 氧化氮主要作用于大血管，而硫化氢调控小血管。本文作者王睿，加拿大安大略省湖首大学副校长和生物学教授、 加拿大生理学会 主席、气体信号分子代谢和生理功能研究项目的负责人。 他研究的气体信使分子 包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢。 2008 年，王睿曾获加拿大药理和治疗学会 颁发的辉瑞资深科学家奖，在业余时间，他是一个狂热的 NBA 篮球迷，喜欢看 科幻电影。本文译者刘江海， 加拿大萨斯喀彻温大学药理系博士，师从吴凌云教授，主要 研究心血管系统中， 硫化氢与甲基乙二醛 （methylglyoxal ， 也称丙酮醛， 葡萄 糖、脂肪酸和蛋白质的代谢产物之一 ） 的相互作用。他所在的研究团队与本文作 者王睿有过长时间合作
