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1、确定新药临床试验初始剂量的药动-药效学结合法潘伟;聂莉;宋建国【摘要】Aim To introduce a new pharmacodynamic and pharmacokinetic intergrated approach that determines starting dose for first-in-human trials. Methods The four basic steps were characterization exposureresponse relationships observed in animal experiments, correction for
2、 interspecies difference and prediction of human exposure-response relationships, diagnosing and predicting pharmacokinetic properties of the drug in human, prediction of human dose-responses and dose selection for first-in-human trials. Results The approach predicted that the dose for a drug was si
3、milar to MRSD approach recommended by FDA. Conclusion The new approach can be used to determine starting dose for first-inhuman trials.%目的介绍一种估算临床试验初始剂量的药动-药效学结合方法方 法 该法包括四个基本步骤:确定药物对动物的暴露-剂量关系;预测人的暴露-剂量关 系;预测人的ADME特征与药动学参数;预测人的剂量-效应关系并估算临床初始剂 量结果以一种药物为例，以该法计算起始剂量与FDA推荐最大安全剂量法估算剂 量相近.结论 该法可用于临床起始剂量估
4、算.【期刊名称】 安徽医药【年(卷),期】 2012(016)001【总页数】3页(P117-119)关键词】 首次临床实验;初始剂量;药动-药效学结合方法作 者】潘伟;聂莉;宋建国 【作者单位】浙江省医学科学院新药安全评价研究重点实验室,浙江,杭州,310013; 皖南医学院药理学教研室,安徽,芜湖,241001;皖南医学院药理学教研室,安徽,芜 湖,241001【正文语种】中文新药临床实验初始剂量的确定，是新药研究的重要环节。剂量选择得当与否，直接 关系到其后实验的成败与质量。目前，有多种方法可用于新药临床实验初始剂量的 估算，其中应用最多的是FDA药物评价与研究中心(Center for
5、 Drug Evaluation and Research，CDER)推荐使用的最大安全剂量法(maximum recommended safe starting dose，MRSD)1。此外尚有:改良Blachwell法，该法是以动 物的毒性剂量推算人的剂量，即先算出两种动物急性毒性LD50的1/600量和两 种动物(啮齿类与非啮齿类动物各一种)亚急性毒性试验出现毒性剂量的1/60量， 取上述4种剂量中最小者作为人用初始剂量2 ;(2)Dollery法，该法是以动物有 效剂量推算人的用药剂量，即以最敏感动物最小有效量的1% 2%或同类药物临 床治疗剂量的1/10作为初始剂量3 ;(3)改良F
6、ibonacci法，该法常用于允许出 现一定毒性的药物，如抗肿瘤药等的剂量估算，即以小鼠急性毒性LD10的1/100 , 或大动物最低毒性剂量的1/40 1/30作为人的初始剂量4 ;(4)药动学法5。 这些方法有的以药效学安全剂量为基础进行推算，有的以药动学法进行计算，都有 其实用价值，但也有一定的片面性和局限性。本文介绍一种药动-药效结合估算初 始剂量的方法6，其基本思路和步骤如下。1 估算动物的药物暴露-反应关系 药物的量效关系有两种，其一药效是既定时间药物浓度的函数，如麻醉药的麻醉作 用;其二是药效与效应部位药物的暴露总量有关，如抗肿瘤药。一般认为，仅分布 至效应部位的游离型药物才产生
7、药理作用，故药物的效应与该部位的游离型药量相 关。鉴于效应部位的药物浓度难以测定，且其变化往往与血药浓度平行，故实际工 作中常以血药浓度代替效应部位药浓估算量效关系。对于作用时间较长的药物，可 以其血药C-T曲线下面积(AUC)代表药物暴露。分析药物的暴露-反应关系可得到一些重要的药效学参数，如亲和力、效能、内在 活性等，并可初步判断药物作用的性质，并可能发现是否存在耐受性、协同作用等 情况。用于分析量效关系的数据应包括临床前药效学和毒效学研究资料。药效学和毒理学 最好选用同一种动物。一般说，临床前研究阶段，相对于药效学研究，对毒理学机制和暴露-毒性关系研 究往往较少，常常仅能提供定性或半定量
8、的毒性结果，如毒性作用靶器官、毒性程 度、可逆性、阈剂量等。对于毒性反应迟缓的药物，毒性效应与药物的暴露(AUC) 或平均稳态药浓(Css)相关;而毒性反应快速的药物，毒性效应与血药峰浓度(Cmax) 关系更为直接。如果药物可引起明显毒性，且毒性大小取决于器官的药物暴露程度， 则可使用生理药动学模型得到人器官的药物浓度。2 种属间换算与人的药物暴露-效应关系预测由于种属的差异，动物实验得到的药物体内过程数据可能与人体有较大差别，须经 过适当转换才能适用于人体。通常情况下，由动物实验得到的某些参数，如血浆蛋 白结合率、红细胞结合率、组织平衡、药物与受体亲和力等，可按一定比例直接转 换为人的数值。
9、例如，若药物与人的受体亲和力为动物的两倍，表明人的等效剂量 应为动物剂量的 1/2，将动物实验得到的暴露-反应曲线的浓度值减半即可预测出 人的暴露-反应关系。但若受体水平在不同物种间表达有差异，则由某一动物测得 的药物亲和力或EC50便不适用于其他物种。如果体内、外实验测得出的EC50不 等，提示受体与药物亲和力有种属差异，或疾病状态使药物与受体的亲和力发生了 改变。一般，可将数种动物实验测得的量效关系加以比较并外推至人7。但某些药物 只有一种甚或没有动物模型，无法进行比较，可使用动物和人的细胞或组织进行体 外实验以分析药物暴露-效应关系。3 预测药物的 ADME 特征和药动学参数8 分析人与
10、动物的药动学过程差异，是本法的关键步骤。已知药物的 ADME 过程均 涉及跨膜转运。已证实，体内的转运蛋白存在明显的种属差异9，从而成为药 动学种属差异的重要原因。近年有学者提出用生理药动学方法，将药物的体内过程 与人体器官的生理特征相结合，预测药物的 ADME 特征，取得了良好的效果 10。设药物效应是暴露量 AUC 的函数，则可通过下式计算预期药量。由上式可见，只需预测F和CL，即可估算出目标剂量D，并获得目标AUC。 若药物效应并非暴露总量的函数，而是随血药浓度的变化而改变，此时，需提供完 整的药动学参数，需预测药物在人体的分布容积(Vd)及吸收速率常数(Ka)等参数。31 预测药物的生
11、物利用度药物的生物利用度，即药物由给药部位到达血液循环 的相对量，可表示为:式中fabs为药物剂量被吸收的分数，fg和fh分别为肠和肝的首关消除率。影响 药物吸收的因素很多，药物的理化性质、消化道生理因素、药物剂型、食物、肠道 代谢酶活性及肠黏膜细胞P-糖蛋白等外排系统，均可能影响药物的生物利用度低。 如药物吸收完全，且肠首过消除率较小时，生物利用度可仅由肝首过消除决定。由 公式计算:式中，Qh为肝血流量，人的Qh值为约22 .8 mlmin-1kg- 1。近年开发的 ADMEplus、PALLAS、Gastroplus、IDEA 等软件可模拟胃肠道吸收 转运过程，预测药物进入肝门静脉的比例及
12、吸收速率11。通过动物小肠或肝 微粒体体外实验，预测出肠或肝的首关消除率fg和fh，计算生物利用度并与实验 观测值对比12。如在两种以上动物预测成功，即可预测出人的生物利用度。 如动物预测效果不佳，应考虑有转运体参与吸收或其它因素影响。3.2 预测药物的清除率 预测清除率的方法有多种，可根据药物特性及动物种属差 异加以选择。研发早期，可根据肝微粒体或肝细胞体外药物代谢实验预测肝清除率 (CLh)13,肝清除率CLh可由下式预测。式中Qh为肝血流量，fu为游离药物比例，CL in vivo为药物内在清除率。主要 经肝代谢消除药物的肝清除率CLh即为整体清除率CL。当游离药物比例较大时， 还应包括
13、肾清除率(CLr)。式中GFR为肾滤过率。应当指出，公式(4)是指血液的清除率，实测清除率常以血 浆作为分析介质，应以血浆/血液药物浓度比加以校正。将体外实验清除率预测值 与体内清除率实测值比较，若两种以上动物的预测结果良好，可考虑用该法预测人 的清除率。也有人建议对某些药物的清除率可用异速比放法(allometric scaling)预测。该法 基本思路是，许多生理参数如血流灌注率、器官大小、肾小球滤过率等与机体的体 重(W)间呈以下关系：式中F(B)为有关的参数，a、p为常数。由于药物的体内处置受生理因素控制。因此，药物的处置可用该方程进行动物间参数的折算14。如清除率:该方程可适用于多数
14、药物，但也有一些药物预测结果与实测值相差较大。为此，有 学者提出可用动物脑重(BW)，最大寿命(MLP)，或体表面积(BSA)进行校正以改善 预测准确度15。应当指出，异速比放法预测值在未被临床实验观测值验证前 应慎用。3 3预测药物的分布容积稳态时药物的表观分布容积(VSS)是药物在各组织器官 的分布容积的总和:其中Vp为血浆体积，VE为血红细胞体积，E/P为药物的红细胞/血浆分配系数， Vt为组织体积，Pt/p为药物的组织/血浆分配系数。以上参数中，Vt、VE和Vp 为生理性参数，不受药物的影响；Pt/p可以通过体外试验获得，但实验工作量很大。 近年已有可用模拟预测Pt/p的软件问世，如G
15、astroplus、SimCyp等，其原理是 假定药物可均匀地自由扩散，并非特异地与组织、血浆蛋白、脂质结合，进而根据 药物的相关特性，如分子量、logP、血浆蛋白结合率等，以及动物组织的蛋白、 中性脂、磷脂、水组成比例，预测药物在机体各组织的分布16。若Vss预测 值在两种以上动物与实验值相似，便可用于人的 Vss 的预测。4 药动-药效学结合法预测人体剂量-效应关系 在对人的药动学和药物暴露-反应关系作出预测后，即可预测给予某一剂量后可能 产生的药效或毒性。根据治疗的需要以及药物作用特点，可分别采用以下两种方法 预测药物对人体量效关系。其一为阈模型法，即根据预测的药动学参数模拟血药浓 度-
16、时间曲线，进而设计剂量和用药方案，使血药浓度维持在最低有效浓度以上， 毒性反应浓度以下。其二为 PK/PD 联合模型，以所预测的药效和药动参数代入模 型，即可模拟出给药后的药效经时过程17。5 实例 兹以某一作用于免疫系统的药物为例，说明本法的估算初始剂量的步骤。已知本品 是通过与淋巴细胞表面受体结合产生药效，且体外实验受体游离率的可作为该药的 药理作用指标。51 建立动物（犬及恒河猴）药物暴露-效应关系 以受体游离率对血药浓度绘制的暴露-反应曲线呈抑制型Emax模型，在10-10 000 pgL- 1浓度范围内，药物的 血液/血浆分配系数和血浆蛋白结合率无药物浓度依赖性（图1）。5 2建立人的药物暴露-反应关系人的药物暴露-反应关系亦呈抑制性Emax模型， 但体内、外受体结合IC50值不相等。鉴于恒河猴的体内、外的IC50相差1
