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1、 综述 非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展王方芳 韩江莉DOI ：10畅 3 8 7 7 / cma . j . issn .1674 唱0785.201 3.02.113作者单位：1 00191 北京大学第三医院心内科卫生部心血 管分子生物学与调节肽重点实验室通讯作者：韩江莉，Email : sister . han medmail . com . cn心房颤动(atrial fibrillation , Af )是临床上常见的心律失常，也是老年脑卒中的重要原因之一1。一项涉及19 0万人的横向研究显示，Af的发病率随着年龄增长而增高， 在小于5 5岁的人群其发病率为0畅1%,而在
2、85岁的人群则高达9%以上。 并且男性的发病率均高于女性2。Framingham研究随访10年发现，在5 2 0 9名接受随访者中，有Af者无 论男性和女性死亡率均高于无Af者3。Af最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件 是脑梗死4。脑梗死既可以发生在患者Af初发时，也可以发生在Af患者抗血栓预防治 疗过程中。研究表明Af患者发生栓塞和脑卒中的风险升高5倍，绝对风险从每年 少于1%至每年2 0%不等，取决于患者的年龄和是否存在充血性心力衰竭、高血 压、糖尿病或既往心源性栓子事件史等临床危险因子5。CHADS 2危险积分6是目前临床应用最普遍、最容易执行的评估非瓣膜病性
3、Af患者脑卒中风险的 方法。近年有研究组将CHADS 2积分进行改良后提出CHADS 2危险积分（CHA 2 DS 2唱 VASc ）评分（表1）7O表1 改良的CHA 2DS 2唱VASc评分临床参数分数充血性心力衰竭或左心室射血分数40%1高血压病史1年龄75岁 2糖尿病史1缺血性脑卒中短暂性脑缺血发作血栓栓塞史2血管性疾病（心肌梗死、 周围动脉疾病或主动脉斑块）1年龄6 57 4岁1性别（女性）1在ACC / AHA / ESC指南中一致推荐对Af患者进行脑卒中危险分层，根据分层选择脑卒中预防策略8。维生素K拮抗剂如华法林和阿司匹林是目前得到批准的用于Af患者预防脑 卒中的抗血栓治疗药物
4、。ESC的Af管理指南在2 0 10年更新9，推荐应用CHA 2DS 2唱VASc积分进行脑卒中危险分层。在一项包括2 8 0 4 4例入选者（平均年龄7 1岁，平均随访1畅5年）的Meta 分析研究中显示，调整剂量的华法林和阿司匹林可分别使脑卒中事件降低约6 0%和20%，华法林比阿司匹林更有效（相对危险减少3 9%）10。但是，尽管华法林对 Af 患者的卒中预防这么有效，在多项国际注册研究中 均显示只有5 0%6 0%的适合患者接受了维生素K拮抗剂抗凝治疗11唱13。华法林应用过程中有较多的不利因素，如抗凝疗效不可预知，治疗窗窄，起效时间过长，与多种药物和食物存在相互作用，需要常规实验室监
5、测国际标准化比值（INR）,而且尽管在小心监测、调整药物剂量情况下 INR 不达标的情况仍很普遍，以及接受治疗患者每年有1%3%严重出血14。以上这些因素均限制了华法林在临床实践中的应用。维生素K拮抗剂华法林的应用局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效 且比华法林更方便的抗血栓策略。一、新抗凝药物能够预防 Af 患者血栓栓塞的理想抗凝药物应具有以下几个特征：（1）口 服；（2）与食物和其他药物相互作用小；（3）可预期的剂量效应；（4）快速 起效；（5）不需要常规监测凝血；（6）治疗窗宽等。目前可能满足上述特征的 药物研究主要集中在两大类药物：（1）凝血酶抑制剂，例如达比加群酯（ Dabiga
6、tran Etexi 唱 late ）、希美加群（ Ximelagatran ）和 AZD 0837；（2） Xa因子抑制剂，其中直接Xa因子抑制剂例如利伐沙班（Rivaroxaban ）、 Apixaban 、Edoxaban、Betrixaban、YM 15 0 等，间接 Xa 因子抑制剂例如 Idrapa 唱rinux 、 Idrabiotaparinux 等。表2比较了华法林和部分新的口服抗凝药物的药 理学特征，这些药物中有的已经在部分国家获得批准临床应用，有的尚在进行III期 临床试验15（一）凝血酶抑制剂1 .达比加群酯：达比加群酯目前在全球超过7 0个国家已经批准临床应用。 达比
7、加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸 收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤 维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最 后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白唱凝血酶结合体上解离，发挥可逆的 抗凝作用。表2显示了该药物的药理学特征。长期抗凝治疗随机评估（RELY ）试验16共有44个国家951个中心参加，入选了 18 113例非瓣膜病性房颤合并至少1个血栓栓塞主要 危险因子的患者，分别比较了达比加群酯D 110组（110 mg，2次/d ）和D 15 0组（150 mg，2次/ d ）与华法林预
8、 防卒中的作用。结果显示，达比加群酯D 15 0组降低卒中（包括出血性卒中） 和栓塞发生率优于华法林组达34%（PV 0畅0 0 1）,同时主要出血发生率两 组没有显著差异（3畅1%vs.3畅4%，P = 0畅3 1），研究中显示达比加 群酯没有肝脏毒性，但是不良反应里消化不良的发生率显著高于华法林。达比加群 酯D 110组和D 15 0组分别有2畅2%和2畅1%的患者因症状严重而停 药，而在华法林组仅为0畅6%。RELY研究结果表明，达比加群酯在Af患者中预防卒中和栓塞有效并且安全，对于华法林是更方便的替代选择。RELY试验有非常重要 的临床实践意义，显示了两个剂量的达比加群酯均安全、有效，
9、并保持了华法林的 临床获益。其中达比加群酯110mg每日2次方案比华法林更安全，而15 0mg 每日2次方案显著优于华法林。达比加群酯与华法林相比除了以上优势，还有不需 要监测INR,不易受饮食和药物影响，治疗窗宽等优点。表 2 华法林和新的口服抗凝药物的药理学特征比较 项目华法林达比加群酯利伐沙班 Apixaban Edoxaban 给药方式口服口服口服口服口服作用靶点维生素K环氧化物还原酶II因子Xa因子Xa因子Xa因子起效时间35d2h24 h3h剂量可调，每日1次固定，每日2次固定，每日12次固定，每日2次固定，每日12次半衰期4 0h1 417h71 1h81 4h911h 药物相互
10、作用多种药物P唱gp抑制剂a CYP 3 A4 和 P唱gp抑制b CYP 3 A4抑制c CYP 3 A 4和 P唱gp抑制b肾脏清除无80%66%25%35% 常规凝血监测是否否否否对抗药物维生素K无无无无注：a： P唱gp抑制剂包括胺碘酮（同时服用达比加群和胺碘酮使达比加 群水平增加大约5 0%而对胺碘酮没有显著影响）和奎尼丁（禁忌）。b： CYP3 A4和P唱gp抑制剂包括抗真菌药和蛋白酶抑制剂。c： CYP3A4抑制剂包括抗 真菌药、大环内酯类药物和蛋白酶抑制剂。CYP3A 4为细胞色素P4 5 0 3A 4；P 唱 gp 为 P 唱糖蛋白达比加群酯的不利之处包括每日2次给药，缺乏长
11、期安全性数据，费用高，无 对抗药物以及轻、中度肾功能不全肌酐清除率3 0m 1min1（1畅7 3 m2）- 1的患者可能需要调整剂量。因此，由于达比加群酯8 0%的肾脏清除 的代谢特征，慢性肾功能不全患者如能控制好INR,华法林仍然是最佳选择。2希美加群：希美加群是直接凝血酶抑制剂中的第一个口服抗凝药物，于2 0 0 4年在德国首次上市。希美加群是美拉加群（Melgatran ）的前体药物，美拉 加群是一种类似纤维蛋白肽A区的二肽，是竞争性、可逆性的凝血酶活性位点抑 制剂。希美加群是在达比加群酯之前临床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制 剂。然而，安全性的评估显示希美加群在6%的患者身上产生
12、肝毒性，因此该药于 2 0 0 6年终止使用。3. AZD 0 8 3 7： AZD 0 8 3 7是一种前体药物，口服后在体内可以转化 为选择性的、可逆的直接凝血酶抑制剂（AR唱H 0 6 7 6 3 7 ），其在非瓣膜病 性Af患者中预防卒中和栓塞的研究目前正在进行。近期的II期研究中，患者被随 机分至接受 AZD 0 8 3 7 （ 1 5 0 . 3 0 0或 450 mg，1次/d 或 200 mg， 2次/d）治疗组或华法林治疗组（INR控制目标为23）,治疗39个月。 结果AZD 0 8 3 7各剂量均有良好耐受，并且AZD 0 8 3 7各组只有少数患者发 生卒中和栓塞，出血发
13、生率低。转氨酶3倍以上的异常升高发生率在各组相似1 7唱18。至今仍有7项临床研究，包括4项I期研究和3项II期研究尚在进行 中。（二） Xa因子抑制剂1 .直接Xa因子抑制剂：（1）利伐沙班：利伐沙班是一种新型的口服Xa 因子直接抑制剂，目前已经有超过70个国家批准该药物临床应用。利伐沙班是一 种非肽类小分子，可高选择性、可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原 活性。Xa因子是凝血瀑布中的关键点，可使凝血酶原（prothrombin, Factor II） 转化为凝血酶（thrombin, Factor I a）。在凝血瀑布的放大期（propagation phase） 中，每个Xa因
14、子可催化产生将近1 0 0 0个以上的凝血酶分子。Xa因子的惟一已 知功能是促进凝血和炎症反应。因此，相对于抑制凝血酶，抑制Xa因子相对不会 产生凝血作用以外的各种不确定的影响。利伐沙班的临床药理学特征见表2。ROCKET唱Af试验19是一项全球多中心研究，纳入1 4 2 6 4例非瓣 膜性Af伴CHADS 2积分至少为2分的患者，比较了利伐沙班20 mg每日1次和 华法林预防卒中和栓塞的有效性和安全性。中度肾功能受损（肌酐清除率3 04 9 ml / min）的患者利伐沙班的剂量减为15 mg每日1次。研究结果显示，利伐 沙班预防脑卒中和非中枢神经系统栓塞的作用不劣于华法林（非劣效p0畅0
15、0 1），而出血的发生率与华法林相似。利伐沙班组患者颅内出血和致死性出血发生 率低于华法林组。目前这一研究结果显示，利伐沙班与达比加群酯一样，因为不需 要常规凝血监测，也是一个非常有前途的药物。（2） Apixaban： Apixaban是一种口服、可逆性Xa因子直接抑制剂，目前正 在进行III期临床试验。其药理学特征见表2。AR唱ISTOTLE研究是一项III期、双盲、随机试验，研究评价了 Apixa唱ban 5 mg 每日2次和华法林在非瓣膜病性Af伴有1个以上卒中危险因子的患者中预防卒中 的作用，该研究共纳入了 18 2 0 1例患者20。该研究结果显示，Apixaban 优于华法林，进一步降低脑卒中和系统血栓风险21，降低大出血风险达3 1%。另外，与华法林相比，Apixaban可以降低全因死亡达1 1%。AVERROES 试验研究是关于Apixaban的另一项III期、随机、双盲试验，比较Apixaban 5 mg和 阿司匹林（813 2 4mg）针对华法林治疗失败或不适合华法林治疗的Af人群 （平均CHADS 2 = 2 ）预防卒中和栓塞的作用21。该研究的初步结果即显示出Apixaban显著优于ASA的预防血栓栓塞作用，而且在大出血发生率上没有比 ASA增加，该试验已经提前终止。与达比加群和利伐沙班不同，Apixaban是新抗凝药
