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1、用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等 优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。本指南依据药品生产质量管理规范（1998 年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。二、目的蒸汽湿热灭菌验证的目的，就是通
2、过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找 到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽- 湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸 汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产
3、品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在 过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是 任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验
4、证。三、定义 空气一蒸汽混合气体（air-steam mixture） 灭菌用的空气和饱和蒸汽均匀混合气体。空气的作用是用于平衡密封容器内产生的超过饱和 蒸汽的压力。当蒸汽中加入空气从而产生一个高于（一定温度下）蒸汽饱和压的压力，即被称为蒸汽-空 气混合物过程（SAM）。为了防止分层和装载物中形成冷点，减少蒸汽损耗，该过程（SAM） 必须使蒸汽和空气不断循环。它的加热媒介是空气和蒸汽的混合物，特别适用于液体灭菌。初始菌（ bioburden）或者称为生物负载。 用于定义原材料、部件、或包装等物品上所带有存活微生物的总数。D值以分钟为单位的一个生物指标，表示为对数形式。即为使某一个微生物的数量在
5、规定条件下, 减少一个数量级或90所需要的时间。 D 值越大，说明该微生物的耐热性越强，不同的微 生物在不同环境条件下具有各不相同的 D 值。在湿热灭菌条件下， D 值主要与灭菌温度相 对应。暴露在持续的热致死条件下的微生物死亡过程，被证明可描述成一种一阶动力学反应。它引 导出以下的结论：死亡基本上是一种单分子的反应。微生物的死亡速率是微生物耐热值和致 死率的函数。微生物的存活曲线可以用下面的半对数式表示：Flog N 二（TZ）+ log NF D 0TNf：被灭菌物品暴露F分钟后残留微生物的数量；F（t,z）：灭菌周期中经计算得到的等效致死率，以一定温度下的时间（分钟）表示；DT:一定温度
6、（T）下微生物的耐热值，单位为分钟；n0：灭菌周期开始前物品原有的微生物数量。Z值使D值变化一个数量级所需调整温度的度数。F0值（F值，致死因子）灭菌效力的评价值。F0值是指一灭菌过程对微生物的致死量相当于在121.1 C灭菌时的灭菌时间。一般称为标准 灭菌时间。F值通过相应的Z值经计算得到的等量致死率，为在一定温度下将某微生物全部杀死所需的 时间。尸凶y值是描述致死率的值，这个值的计算是以灭菌工艺中的物理参数为基础的。尸附值是致 死速率（L）在时间上的累积，致死速率以相关温度和Z值通过以下等式计算得到：L 二 101 字FBIO值也是描述致死率的值。这个致死率是通过实际杀灭的微生物或在生物指
7、示剂挑战试验 中测得。FBIO值是D值与灭菌工艺中微生物或生物指示剂实际的对数减少量（LogN0-LogN）计算得到：F 二 DxGogN -logN)BIO 0F0值为Z值为10K, D值为1分钟时，在121.1 C下计算出的F值。生物指示剂(biological indicator) 接种已知数量微生物用于测试灭菌工艺的制品。化学指示剂化学指示剂是以非定量形式反映设备灭菌过程参数的装置。化学指示剂提供即时结果作为参 数标识(例如颜色变化)，用来表示负载或产品经过了灭菌过程。化学指示剂不能显示产品是否无菌，它们只能说明起始温度已经达到，或者该温度能够持续 的时间。在湿热灭菌的验证中，化学指示
8、剂不能代替生物指示剂和温度/压力等的仪器测量。无菌无微生物存活的状态。欧洲药典用“无菌保证水平”(Sterility Assuranee Level, SAL)的概念来评价灭菌周期的效 果，采用湿热灭菌法的SAL不大于10-6。灭菌经确认使产品无存活微生物的处理过程。灭菌周期在灭菌器内所进行的各运行阶段的程序。过度杀灭程序对于一个灭菌过程，最坏情况生物负载的假设可以用来确定达到SAL=10-6所需要的致死 率, 一般可以接受的FpHY和FBIO均大于12分钟。欧洲药典2005版规定的指标是生物负载 不小于5X105, D121值为1.5分钟，则F0不小于15分钟。预真空过程 灭菌工艺中的一个预
9、处理过程，在该过程中空气被真空泵或其他设备从灭菌舱室中抽走。这 个方法尤其适用于能够贮存空气的物品，例如胶管、过滤器和灌装机的附件等。过热水过程以过热水作为加热介质的灭菌过程，过热水被空气持续不断地循环加压，这个过程需要压力 使水保持液态。适合于液体产品的灭菌。工艺验证过程在特定的操作环境中根据书面和已被证明的技术规范，按照工艺过程的要求持续操作或控 制，并对获得的结果进行记录和分析整理。四、产品与设备产品以及包装的蒸汽灭菌适用性产品的设计必须在经过对该产品所规定的最多次数的灭菌后，仍符合其技术规格和安全要 求。若灭菌前需做某种处理（例如清洗），该种处理亦必须确认是否会影响灭菌过程和灭菌 效果
10、，若否则作为再次灭菌步骤中的一部分予以确认。被灭菌产品中，产品的设计及选用的材料，必须能适应灭菌工艺灭菌柜室内的环境变化。采用蒸汽-湿热灭菌的产品，除非产品为水溶液，经加热后能自身产生饱和蒸汽，应采用适 当的包装允许产品内部空气排出并让蒸汽渗入，以使水蒸汽与污染微生物直接接触。采用蒸汽-湿热灭菌的产品，若为多孔或坚硬物质，则至少必须有一层内包装和一层外包装 组成。包装必须允许产品内部空气排出并让蒸汽透入，或可用热力传导达到灭菌条件的产品 同时，内外两层包装在灭菌后应仍然符合规定。对器材或部件进行蒸汽-湿热灭菌时，物品 将承受温度、压力甚至抽真空的应力，经过蒸汽-湿热灭菌后，还应考虑对其包装材料
11、作充 分干燥处理，以保持其无菌屏障的性能。以下为蒸汽-湿热灭菌工艺的决策树，这个决策树对被灭菌产品和灭菌工艺的关键因素进行 了总结，以便指导灭菌工艺的设计：溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树使用热不稳定的包装材料不能成为选择无菌工艺的唯一理由。无菌药品的生产企业，首先应 根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料。采用过度杀灭法时，应考虑到对产品及包装袋或包装箱产生热力损害的可能性，热力的超量 暴露还会增强化学降解。蒸汽灭菌器以及相关辅助设施：公用系统（蒸汽、水、空气等）对蒸汽灭菌器的安装、验证和维护一、必须对选用的蒸汽灭菌器以下内容进行
12、确认：1 蒸汽灭菌器的安装和维护，湿热灭菌的常规控制和确认，以及已灭菌产品的放行，必须 经过培训并具有操作经验；2 每个蒸汽灭菌器至少要有一个铭牌，永久固定并标明：生产商的名称和地址序号或其他唯一性编码灭菌柜室设计压力和最高工作温度夹套额定压力（若必需）合格检定标识等3 具备足以保证蒸汽灭菌器操作安全有效的安装指导和操作指南；包括设备耐温和耐压的 极限，安全注意事项；修理手册（包括可更换的部件一览表）；灭菌柜室的详细结构和元 件图，管道和控制系统的示意图；自控系统的控制元件和源文件等；4 若可能，对蒸汽的纯度和质量作出规定并实施监测；5 蒸汽灭菌器必须配备一套测量装置，以检验灭菌周期内控制仪表
13、所测数值是否在额定的 范围内。灭菌程序的控制探头与灭菌温度或压力记录仪的探头必须独立；6 通过足够数量的灭菌周期测试，证实该灭菌工艺具备可重复性；7 在每次灭菌周期测试前后，均必须对温度测量装置（验证设备）进行校准；8 对最大装载，最小装载两者，或者是混合装载均必须进行足够数量的灭菌周期测试，并 评估是否符合规定；9 对再次确认，改变工艺，产品或包装变更，装载变更等，必须作出明确规定，其中必须 包含需重复确认的内容以及必要性。二、以下是对蒸汽灭菌器的相关内容的总结，用以指导蒸汽灭菌器的选型、安装和验证：1 对蒸汽灭菌设备的各项控制内容详细规定：1.1 排水报警；1.2 空气去除以及控制，或报警
14、；1.3 自动控制器（腔室内温度、压力或时间等）；1.4 设备腔室的深度、宽度和高度的确认，以符合被灭菌产品的需要；1.5 设备本身有足够的热容量，以便有利于灭菌周期的设计和极限挑战周期的确认；有利于研究等效灭菌时间、最小灭菌时间以及双倍最小灭菌时间；1.6 对蒸汽供应管路有相应的规定，并制订行之有效的检查指南；1.7 对门的压力试验有相应的规定，并制订行之有效的检查指南；1.8 各类报警失效的风险分析以及管理；1.9 参考测点位置的确认；1.10 压力试验(真空度)、泄漏率；1.11 安装偏差以及处理；2 空气过滤器的过滤效率不小于99.5% (0.3“m)；3 真空度不小于7Kpa；真空度
15、的显示范围在04OOKpa；精度不小于1.6%；若数字显 示，则不能小于 1Kpa；4 安装环境的照度不低于215IX；5 温度测量点的响应时间不大于5s；6 温度显示可以是数字的或其他类似物，范围在50150C，精度不小于1 %；温度若数 字显示，则不能小于0.1 C；7 排水口与地漏间应有空气阻断以防止虹吸；8 灭菌时间显示的精度应在2.5%(5分钟以下)和1 % (5分钟以上含5分钟)等。9 温度波动应在士 0.5C1.0C之内(空载热分布测试，环境温度变化变化尽可能小)； 10压力波动应在士5Kpa之内(空载热分布测试)；对蒸汽或过热水等灭菌介质的规定有些蒸汽可以被用于湿热灭菌，其中包括工业蒸汽和纯蒸汽，但不局限于此。在一定温度下， 不同加热介质(灭菌介质)的热能有很大差别。过热水、饱和蒸汽和蒸汽-空气混合物含有 不同的热能。只有饱和蒸汽作为灭菌介质时，蒸汽的温度和压力之间存在对应关系。工业蒸汽一般不与被灭菌产品直接接触。它用于各种能量转移的目的。对于蒸汽-湿热灭菌 法，通常认为工业蒸汽适合于提供灭菌器
