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1、强制降解试验研究方案方案起草起草部门签名日期方案审核方案批准批准人签名日期研发部负责人目录1.研究方案依据 12.研究方案概述 13.试验样品要求 14.实验方法 15.试验条件 16 强制降解试验结果 27.试验结果分析 38.试验结论 39.参考文献 31. 研究方案依据依据化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、中华人民共和国药典 2015 版四部附录中有关的指导原则、化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 及 FDA、ICH 等法规和舒更葡糖钠 API 质量标准草案及起草说明、舒更葡糖钠 API 有关物质分析方法（ELSD）开发方案SGMD-A-TM有关物质ELSD分析方法标准
2、操作规程 及相关技术指导原则撰写“舒更葡糖钠原料药强制降解试验研究方案”。2. 研究方案概述强制降解试验是药物方法学验证中专属性的一部分。专属性系指在其他成分（如杂 质、降解产物、辅料等）存在下，采用的分析方法能正确测定被测物的能力。而强制降 解试验主要是在杂质或降解产物不能获得的情况下，用强光、高温、高湿、酸（碱）水 解或者氧化等加速破坏，以研究可能存在的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定 的影响，必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检测。3. 试验样品要求用一批在一定规模条件下（如中试样品）生产出来的样品进行强制降解研究，即原 料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。为
3、加速研究过程，尽快获得原料药的 性质，降低风险，为工艺人员及时提供质量研究数据，在有一定纯度的样品产生后、小 试工艺稳定、中试规模样品三个阶段均应进行强制降解试验。其中中试规模样品，必须 严格按照本方案进行完整的研究。4. 实验方法根据资料描述，供试品对光照影响不大，而对氧化敏感。我们应重点观察氧化降解 产物。目前开发的分析方法是使用ELSD进行检测有关物质的，ELSD不能考察峰纯度， 可用另一种洗脱方法进行洗脱对比，看是否不同梯度洗脱杂质分离一致，必要时可进行 MS 进行峰纯度测试。原料稳定性良好，可将原料药供试品配制成适量浓度的溶液，按以下试验条件进行 试验。5. 试验条件5.1 未破坏试
4、验：未破坏样品溶液：精密称取本品120mg，置5ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀， 精密量取5pl,注入液相色谱仪，记录色谱图。未破坏空白溶液：取水适量，过滤，作为未破坏空白溶液。5.2 碱破坏试验：供试品溶液:精密称取本品120mg，置5ml量瓶中，加水2ml使之溶解，再加O.1mol/L 的氢氧化钠溶液1ml，摇匀，放置2h，加0.1mol/L的盐酸溶液1ml，再加水稀释至刻 度，摇匀。（适当调整碱浓度、放置时间及进行加热来达到一定的降解程度）碱破坏空白溶液：用水代替供试品同法操作。5.3 酸破坏试验：供试品溶液:精密称取本品120mg,置5ml量瓶中，加水2ml使之溶解，再加O.lmol
5、/L 的盐酸溶液lml,摇匀，放置2h,加O.lmol/L氢氧化钠的溶液lml，再加水稀释至刻 度，摇匀。（适当调整酸浓度、放置时间及进行加热来达到一定的降解程度）酸破坏空白溶液:用水代替供试品同法操作。5.4 高温破坏试验:供试品溶液：精密称取本品120mg，置5ml量瓶中，加2ml水使之溶解，摇匀，置 于100C放置8h,再加稀释剂稀释至刻度，摇匀。（必要时延长加热时间来达到一定的 降解程度）高温空白溶液:用水代替供试品同法操作。5.5 氧化破坏试验:供试品溶液：精密称取本品120mg，置5ml量瓶中，加水2ml使之溶解，加30% 的H2O21ml,放置1h，再加稀释剂稀释至刻度，摇匀。（
6、必要时延长放置时间或增加30% 的h2o2用量来达到一定的降解程度）氧破坏空白溶液：用水代替供试品同法操作。5.6 光照破坏试验：供试品溶液：精密称取本品120mg，置5ml量瓶中，加2ml水使之溶解，于5000lx 500lx, 90 口 W/cm2条件下放置30d，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液各5pl,注入液相色谱仪，记录色谱图。6 强制降解试验结果6.1 破坏试验的主峰与杂质分离情况表一：破坏性试验分离情况结果供试品主峰与相邻的杂质峰的分离度使用不同梯度是否产生新的杂质未破坏酸破坏碱破坏氧化破坏热破坏光破坏6.2 物料平衡表二：破坏性试验物料平衡试验结果供试品各杂质含量总和
7、主峰含量各杂质含量总和+主峰含量校正未破坏酸破坏碱破坏氧化破坏热破坏光破坏试验结论总结人：年 月 日9.参考文献1. 中华人民共和国药典2015 版四部。2. 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则3. 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则4.ICH Q1A(R2):“Stability Testing of New Drug Substances and Products”5.ICH Q1B:“Photostability Testing of New Drug Substances and Products”6.ICH Q1C:“Stability Testing of New
8、Dosage Forms”7.ICH Q1D：“Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products”8.ICH Q1E：“Evaluation for Stability Da”ta9.ICH Q5C：“Stability Testing of Biotechnological/ Biotechnological Prod”ucts10.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria
9、for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances”11.ICH Q6B:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Boitechnological/Biological Products”12.FDA (June 2013), Guidance for Industry ANDAs:“StabilityTesting of Drug Substances and Products”
