乳腺癌新辅助化疗

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1、1新辅助化疗的理论基础Gunduz及Fisher等1, 2在动物模型研究中发现，切除乳腺癌原发病灶后，其远 处微小转移病灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中生长因子的水平增高，大量静止期细胞 进入增殖期，转移肿瘤可出现快速增长趋势。通过观察标记了同位素的示踪细胞发现,这种 术后的细胞增殖活跃现象，可持续710天。Goldie-Coldman假说3认为肿瘤细胞的 耐药性源于其基因的自发突变,耐药细胞与肿瘤细胞成正比增加，辅助化疗的延迟易导致微 小转移灶的扩展及耐药菌株的出现，所以越早应用化疗，肿瘤耐药细胞株的产生越少。因此， 早期开始的全身药物治疗，是提高化疗临床疗效，减少耐药性的重要一环。而全身

2、治疗的延 误，将对患者的预后产生非常不利的影响。根据Gunduz的假说理论，在手术前微小转移病 灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时,即开始全身的药物治疗，可以防止微小转移病灶的癌 细胞出现加速增殖，显然其疗效会优于术后化疗。基于同样的理论，术前全身的药物治疗, 可以达到尽早对原发癌灶进行控制的目的，同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产 生。并通过观察未切除的肿瘤判定化疗方案的有效性，选择更趋向个体化的有效治疗。上述 两种假说的理论证实，非手术切除范围中的残余肿瘤细胞，在原发病灶切除后会加速增长, 并导致其中耐药细胞的进一步增多，最终成为肿瘤复发和转移的原因之一。同时为新辅助化 疗在早期控制原

3、发病灶抑制微小转移灶和抑制耐药细胞产生等方面的有效性提供了理论依 据。2新辅助化疗的价值和意义2. 1早期的全身治疗长期以来，临床上对局部进展期乳腺癌多采用先手术后进行辅 助化疗或内分泌疗法等经典的治疗模式。将局部治疗始终放在较重要的位置。然而，循证医 学提示，在多年的乳腺癌治疗史中，尽管所谓局部的概念不断延伸，手术的范围不断扩大, 并没有提高术后生存率。术后较高的远处转移率表明，对乳腺癌患者生命的威胁，更主要的 来自于全身潜在的微小转移病灶。因此，如何有效的早期控制全身的微小转移灶，则是改善 乳腺癌患者预后的关键。乳腺癌的治疗从以局部为主到注重全身治疗这一观念的转变，表明 了对乳腺癌这一全身

4、性疾病在广范围内达成了共识。2. 2降低临床分期 乳腺癌肿物的大小、淋巴结转移数目的多少是影响乳腺癌生存率的重 要临床预后因子。与远处有无转移共同成为乳腺癌临床分期的三个要素。低分期患者有着较 好的预后，已经是公认的事实。但是，如何使已经处在较高分期的患者获得较高的生存率, 向肿瘤治疗提出了一个挑战性的课题。近十年来，在临床治疗局部进展期乳腺癌的实践中， 使用新辅助化疗对解决这一课题取得突破性的进展。Smith 4、Honkoop 5对肿瘤 直径3cm及III期乳腺癌患者进行新辅助化疗后，其肿块完全消失（cCR）率分别为57%和50%，总有效率分别为96%和98%。并分别有16%和14%的患者

5、获得病理完全缓解 (pCR)。其5年生存率也分别达到78%和79%。2.3提高保乳率NAC的一个很重要的结果就是部分病人避免了乳腺癌根治术。对原 发肿瘤过大须行根治术的患者非随机研究发现术前化疗能使相当比例的患者获得保乳手术 机会6, 7,米兰癌症研究所对536例病人CMF或含蔥环类或含MTX方案的两组前瞻 性新辅助化疗研究表明455例(85%)患者可获得保乳手术机会8，本组研究中所有原 发肿瘤均2.5cm仅20%患者肿瘤5cm，保乳率与肿瘤原发大小成反比，V4cm的肿瘤 90%以上可获得保乳机会，肿瘤5cm仅62%获得保乳机会。NSABP B-18发现新辅助化 疗后67.8%患者获得保乳机会

6、，而常规术后化疗者仅59.8%有保乳机会(P =0.002) 9。2. 4敏感化疗方案的选择 既往的术后辅助化疗，多从经验方案中选用，很难在治疗 前较准确地判定其有效性。只有在患者出现复发或转移后才能发现其无效。新辅助化疗以未 切除的肿瘤为药物疗效观察指标，在治疗早期即可以通过肿瘤的缩小程度，判定使用的化疗 方案是否敏感有效，达到体内药敏试验的效果，更趋向个体化治疗。获得肿瘤缩小，达到降 期，尤其是获得pCR的患者，术后无疑将使用该有效方案继续完成辅助化疗。新辅助化疗 的术前用药，还有效的防止了盲目用药给患者带来的多方面的损失。由于目前还不能达到对 乳腺癌的特异性治疗，因此，在治疗前，针对每个

7、患者进行的敏感化疗方案的选择，这种相 对个性化的治疗战略显示出了非常重要的意义。3新辅助化疗的方案多年来，在乳腺癌的药物治疗中，含有蔥环类的联合化疗方案(CAF、AC等)始终占 有主导位置。近年来Taxel及Vi norelbi ne等药物的开发使用，使肿瘤的药物治疗成绩有了 明显提高。给那些耐药、复发及转移的患者带来了希望。在全球范围内也有多项有关采用新 辅助化疗时，选择什么药物，使用多少周期为最佳治疗的临床试验研究正在进行。Honkoop 等5在一项国际规模的临床随机试验中，以局部进展期乳腺癌患者为研究对象，使用ADM 90mg/m2和CTX 1000mg/m2，同时并用GM-CSF的较强

8、的化疗方案，进行4、5、6个不 同周期的新辅助化疗。结果发现随着治疗周期数的增加，无病生存率及总生存率呈现出改善 趋势，更长期的结果正在观察进行中。Tubiana-Hulin 13使用ADM与Paclitaxel对130 例局部进展期乳腺癌患者进行了新辅助化疗，并发表了随机比较4个周期与6个周期疗效 的中期试验结果，其临床完全缓解(cCR)率分别为24%和32%；病理完全缓解(pCR) 率为 15%和 35%。上述结果提示，对局进展期乳腺癌患者进行新辅助化疗时，至少需要4个周期。2个周 期的治疗尚不足以对较大的肿瘤产生缩小与降期的效果。而更多周期的治疗会使药物的毒性 增加，使化疗后手术的危险性

9、增大。目前也有一些非随机化的临床试验在进行，这些试验从 促使肿瘤达到完全缓解的目的出发，在不导致严重化疗毒性反应的前提下,对新辅助化疗有 效的患者，延长化疗至68个周期，也获得了较好的临床效果。在NSABP B-27的临床试验中，比较了 8个周期CVAP新辅助化疗与4个周期CVAP+4 个周期Docitaxel新辅助化疗的疗效。结果显示，Docitaxel组在cCR率、pCR率、保乳手 术率及3年总生存率均高于NVAP组。4临床及生化预测指标4.1临床肿瘤反应大多数研究结果认为,NAC后临床疗效是很好的预测指标，Calais 等研究表明NAC无效者5年生存率低于NAC有效者(57.3%vs 8

10、9.7%) 14。Milan的 经验表明NAC有效者比无效者有较好的8年无复发生存率(64% vs 37%) 15。Smith 研究185例NAC后有效者5年无病生存率明显提咼(P=0.009)，总生存率也有提咼的趋 势(P=0.08)。NSABPB-18研究发现cCR (79.3%)者5年远处无病生存率(DDFS)优 于cPR (72.5%)和cNR (65%) (P=0.005)，但总生存率差异无显著性(cCR 81.5% vs cPR 78.4% vs cNR 76.9%; P=0.19)16，毫无疑问NAC期间疾病进展或无效者预 后差。目前问题是临床反应率作为一个预后指标分辨率不高。因

11、为大多数患者均有效，仅少部 分无效者生存率差。4.2病理完全有效病理完全有效(pCR)是正在兴起的有力的生存预后指标，Edinburgh组发现pCR者8年生存率达88%，临床有效者60%，无效者35% 17。Milan 研究组发现pCR、cCR及无效者15 8年DFS分别达86%、58% and 37%15。Kuerer 等发现 pCR 者 5 年 OS 和 DFS (89% and 87%)明显好于非 pCR (64% and 58%)(Pv0.01)。NSABP B-18 研究表明 pCR 者 5 年 DFS、RFS、DDFS 和 OS 好于 cCR 但 组织学仍残留癌细胞浸润者(P=0.

12、001)16。在多变量分析中pCR仍是一个独立的生 存率预测指标。研究也表明肿瘤反应与病人结果之间的关系与治疗是相关的，但大约仅20% 的患者能达到pCR，而且仅在手术时才能获得此证据，而没有机会在治疗过程中作出早期 判断。4.3病理淋巴结状况NAC后组织学淋巴结仍有转移者预示预后差。Edinburgh发现 淋巴结阴性患者10年总生存率达85%，淋巴结13个为50%，超过3个淋巴结为0%17。研究表明多变量分析中NAC后淋巴结转移的数目是仅有的有意义变量。Milan经 验表明8年DFS随淋巴结增多有所下降(75%淋巴结阴性，51% 13个淋巴结，35% 3个淋巴结15。Pierga等也发现淋巴

13、结受累状况与生存率之间的相关性，淋巴结多于8 个中位生存期48个月，10年总生存率26%，而淋巴结阴性者10年总生存率达64% 18。 Rouzier等研究152例T13原发肿瘤伴有组织学证实腋窝淋巴结转移者经NAC后行手术 治疗19。23%腋窝淋巴结达到pCR，术时淋巴结无转移者5年无病生存率明显好于淋 巴结有残留转移者(74% vs 49%)。多变量分析术后仍有淋巴结转移灶存在者远处无病生 存率差，故而术时淋巴结状态是比肿瘤的疗效更好的预后指标。腋窝淋巴结状态是最新像 pCR 一样的疗效标志物，当然，它也是术后才能获得，而并不能用在治疗过程中更改治疗4.4生化标志物化疗效果与某些乳腺癌相关

14、的生物学因子关系的研究对预测治疗效 果、选择有效化疗药物、制定个体化方案具有特别重要的意义。这已经成为目前乳腺癌新辅 助化疗研究中最活跃的部分。4.4.1 Her-2表达与化疗效果Penault-Llorea等对115例乳腺癌行含蔥环类新辅助 化疗。治疗前、后粗针组织活检，测核分级、ER、PR、Her-2、P53、Ki-67。结果：Her-2 (+ )的pCR是Her-2 (-)的4.54倍(Pv0.005)。认为Her-2过表达是预测蔥环类化疗 效果的独立因素。4. 4. 2 P53表达与化疗效果Bottini报道143例可手术乳腺癌的新辅助化疗，分CMF 与表阿霉素单药化疗两组，6周期，检

15、测指标有ER、PR、Her-2、P53、Pg-170。结果：表 阿霉素组P53阳性表达和阴性表达的CR分别为9.4%和25.5% (Pv0.02)。4. 4. 3细胞凋亡与化疗效果Davis等对30例乳腺癌TA方案新辅助化疗治疗前和 治疗24、48h分别进行粗针组织活检，动态检测细胞凋亡变化。新辅助化疗结束后评估疗效。结果显示：化疗后肿瘤的病理学反应与化疗诱导肿瘤细胞 凋亡直接相关；且化疗反应好的，化疗后48h细胞凋亡呈高水平。这一研究提示：提高化 疗诱导细胞凋亡水平，可提高肿瘤对化疗的反应；深入探究根据化疗诱导出现凋亡高峰来调 整化疗间期，可能进一步提高化疗效果。4. 4. 4 ER、PR与

16、化疗效果ER、PR的情况是乳腺癌选择内分泌治疗的依据，对 预测病人的DFS和OS有重要意义。在ECTO试验报道中显示，乳腺癌对化疗的反应与 ER有关。单因素分析，在ER（-）的病人中，pCR为45%，而ER （ + ）的病人中，pCR 为 10% （P = 0.001）。同样，PR （-）和 PR （ + ）的 pCR 为 36%和 13%,（P=0.001）。5新辅助化疗后保乳自从90年代初期，很多研究开始评价局部进展期乳腺癌新辅助化疗后保乳手术的可能 性，NSABP B-18开始了全球最大的比较I、II期乳腺癌新辅助化疗与术后辅助化疗的随机 试验，其中有12%的患者获得了保乳手术的机会，两组的术后复发率分别为8%、6%，但 如果对ER-的患者也给予三苯氧胺及术后的放射治疗其复发率会进一步下降。另外术中结合 影像学检查及冰冻病理切片检查，也可能减少复发率，因为新辅