工艺用水系统

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1、第一节工艺用水系统、水的特性水的分子式为H20,相对分子质量为18.015，常温下是无色、无味、无臭的透明液 体，纯水几乎不导电。水有以下几种特点。 水的状态。水在常温下有气液固三态，水的融点为0C,沸点100C。 水的密度。水的密度在3.98 C时最大,为lg/ms，高于或低于此温度时，其密度都 小于lg/m 3。 水的比热容。几乎在所有的液体和固体物质中，水的比热容是最大，同时有很大 的蒸汽热和溶解热。 水的溶解能力。水有很大的介电常数，溶解能力极强，是一种很好的溶剂，溶于 水中的物质可以进行许多化学反应，而且能与许多金属的氧化物、非金属氧化物及活泼 金属产生化合作用。 水的电导。因为水是

2、一种很弱的电解质，能电离出少量的氢和氢氧根离子，所以即使理想的纯水也有一定的导电能力，这种导电能力常用电导率来农示，25 r时纯水的电电阻率为18.3MQ。 水的化学性质.水能与金属和非金属作用放出氢，还能与许多金属和非金属的氧化物反应亇成碱或酸。二、工艺用水的种类和水质标准冻干药品生产工艺过程中所用的水，特别是来配制药液的水（注躬用水）的质量， 直接影响药物产品的质量，此它必须同药品生产其他原辅料一样，达到中国药典规 定的质量指标（表5-1）。表5-1工艺用水分类、用途及水质要求水质种类用途水质要求饮用水1. 制备纯化水的水源2. 口服剂瓶于初洗3. 设备、荇器的初洗4. 中药材、中药饮片的

3、清冼、浸润和提取应符合生活饮用水卫生标准 GB 5749 8H）纯化水1. 制备沙射用水（纯蒸汽）的水源2. 非无菌药品直接接触药品的设备、器具和组装材 料最后一次冼涤用水3. 注射剂、无菌药品瓶子的初洗4. 非无菌药品的配料5. 非无菌药品原料精制应符合中国药典标准注則用水1. 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗 用水2. 注射剂、无菌冲洗剂配料3. 无困原料药精制4. 无困原料药直接接触无无困原料的最后洗涤用水应符合中国药典标准中国药典（2005年版）所收载的制药工艺用水，因其使用的范围不同而分为饮 用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。且在工艺用水的检测方法上也较过去有较大 幅度

4、的变化。生产工艺中所使用的水按水质标准和使用范围分为三个大类，饮用水、纯化水和注 射用水。其中，饮用水通常用作纯化水和注射用水制备的原料水，并不直接与药品相接 触，即不作为工艺用水参与药品制造过程，只在药品制造过程中起辅助作用。（一）饮用水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，在水处理行业又称原水，其质量必须符 合国家标准GB571 85生活饮用水卫生标准。按中国药典（2005年版）规定, 饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。供制备纯化水和注射用水的饮用水，其微生物指标极为重要。各个国家和地区尽管 都有饮用水标准，但标准并不完全相同，实际的水质更有差异。在国家明文规定的饮用水标准中，检查项

5、总共有35条，另有一些指例如氨氮、亚硝酸盐、耗氧量、总碱度、钙、镁等也会对制药用水的生产带来不利影响，但未列入国 家标准之中。凡对制药用水质量有影响的杂质或污染，均需在水处理过程中采取必要的 技术手段进行适当处理，以保证制药工艺用水的质量。（二）纯化水纯化水系指水中的电解质几乎己完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物微粒、 溶解气体、有机物等也已被去除至很低程度的水。通过饮用水经蒸馏法、离子交换法、 逆渗透法或其他适宜的方法制得，不含任何附加剂。纯化水主要用于肠道州药剂的配制， 以及制药工艺过程中的一些辅助用途，例如冼涤州水。中国药典）（2000年版）还明确规定，制药工艺过程中使甲的“纯化水为

6、原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其 他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂”，不得用于注射剂的配制。通常，纯化水中的剩余含盐量应控制在 0.lmg/L以下，当水温度在25 C时，水的 电阻率应在10X 106q Em以上，一般接近18X1（fQ ? cm。纯化水的水质标准，各国的药典规定稍有区别，表5-2为中国药典（2U05年版） 与欧洲药典2000年增补版和美国药典26版有关纯化水水质标准。表5-2中国、欧州联盟、美国典规定纯化水指标对比表标准险测项目中国药典2005版欧洲药典2000增补版美国药典24版来源为蒸馏法、离子交换 汰、反渗透法或其他适 宜方法制得为符合法定规定的饮用

7、水经蒸馏、离子交换或其 他适宜方法制得符合美国环境保护 协会或欧共体或日 本法定要求饮用水 经适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭、 无味无色澄明液体，无臭、无 味酸碱度符合规定氨0.3 /g氯化物、硫酸盐与钙 盐、亚硝酸盐、二氧 化碳、不挥发物符合规定硝餃盐0.06 /g0.2 /g重金属0.5 /g0.1 /g铝盐用生产渗析液时方控制 此项易氧化物符合规定符合规定总有机碳0. 5 mg L0.5mg L电导率4.3 /cm(20C)符合规定细菌内毒菌一一一0.25EU/ml一一一无菌检杳符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物纠偏限度100cfu/ml100cfu/ml 美国药典中规定：现生

8、产的纯化水监测 TOC和电率，灌装入容器内供商用的 纯化水应符合无菌水的实验要求。上表中所列为现生产的纯化水的监测项目。纯化水不 得用于制备非肠道制剂。 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。（三）注射用水注射用水是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，或经膜过滤制备而得的 水。注射用水为配制注射剂使用的溶剂。注射用水的纯度与纯化水相类似，与纯化水的主要区別是水中不含微生物和热原物质。药剂学上的“热原”通常是指由细菌产生的热原物质，是指那些能致热的微生物代 谢产物。大多数的细菌和许多霉菌都能产生热原。其中，致热能力最强的是革兰阴性杆 菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反

9、应的最主要因素。一般大体或动物在注入含杆热原的输液后 1h和3h将有两次体温的升高过程，故称 为“双热峰”。通常认为：第一个温度升高过程是内毒素直接作用于下丘脑体温中枢。 第二个升高过程是由来自外部的致热物质（如细菌或内毒素）被多核白细胞吞噬后再从 白细胞分离出来的致热物质。此物质称为白细胞热原，它的毒性比原内毒素高出100 倍, 从而使体温有时也能升到40C。注射用水的水质标准，各国的药典规定稍有区別，表 5-3为中国药典（2005 年版）与欧洲药典2000年增补版和美国药典26版有关注射用水水质标准。表5-3中国、欧洲联盟、美国三国药典规定注射用水指标对比表中国药典2003版欧洲药典200

10、0增补版美国药典24版？来源本品为纯化水经蒸馏 所得的水为符合法定规定的饮 用水或纯化水经适当 方法蒸馏而得由符合联合国环境保 护协会或欧共体或日 本法定要求饮用水经 蒸馏或反渗透纯化水 而得性状无色澄明液体，无臭， 无味无色澄明液体，无臭， 无味pH5.0? 7.00.2ug/g氧化物、硫酸盐与钙 盐、亚硝酸盐、二氧 化碳、不挥发物符合规定硝酸盐0.06ug/g0.2ug/g重金属0.5ug/g0.1ug/g铝盐用于生产渗析液时方 控制此项易氧化物符合规定符合规定总有碳（TOC）0.5mg L0.5mL电导率1.1 Q/cm(20C)符合规定细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.

11、25EU/ml微生物纠偏限度lOcfu/lOOml1ocfu/IOOml欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控 美国药典中规定：现生产的注射用水（原料）监测TOC和电导率装入容器内供 商用的沖射用水（非无菌注射用水），应符合无菌纯水的试验要求。上表中所列为现生 产注射用水的监测项目。（四）灭菌注射用水灭菌注射用水为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水可作为灭茵粉末的溶剂或注射液的稀释剂。（五）注射用水与纯化水的水质区別注射用水与纯化水的水质区别在于，虽然它们的理化指标相同，但注射用水对热原 及微生物的要求高于纯化水；纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺，纯化水的 制

12、备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国 药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用 水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必 要条件。表5-4中介绍了美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的一些区别。表5-4美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的区别项目 分类纯化水注射用水项目 分类纯化水注射用水微生物vlOOcfu/mllOcfu/lOOm l制备方泫蒸馏离子交 换反涤透其 他适当的方 法蒸馏反渗 透热原不指定0.25EU/ml（六）注射用水的日常管理标准在日常使用过程中，注射用水的管理标准分

13、为管理的数值和日常的管理数值两类指 标，可根据管理项目按照表5-5的标准进行管理表5-5注射用水的管理标准管理项目欧洲药典美国药典日常管理标准?JIB标位导电率1.1 Q/cm(20C)1.1 Q/cm(20C)I pS/pS/cm 以下0.2(JS/cm 以下细菌数0.25EU/100ml0.25EU/100mIL0cfu/100ml 以10cfu/l00ml 以下细菌内毒素试验（试剂试验L0EU/I00mlL0EU/I00ml下0.25EU/ml 以下0.lEU/ml 以下不溶性微粒（10 pm以上）（25 pm以上）20个/ml以下2个/ml以下1个10ml以下1个10ml以下T0C（有

14、机总碳）（在线检测）（离线检测）0.5mg/L0.5mg/L300mg/g 以下500mg/g 以下100mg/g 以下三、工艺用水的制备原理与设备工艺用水系统除控制化学指标及微粒污染外，还必须有效地处押和控制微生物及细 菌内毒素的污染。通常，纯化水可采用反渗透、离子交换等方法制备，而注射用水系统 则更多地使用蒸馏法、反渗透。美国药典也己将注射用水的最后一道工序只局限于 反渗透和蒸馏。蒸馏法历史悠久，结果可靠。其他技术，如超滤技术，虽然有可能出于 注射用水的生产，但尚未广泛应用。日前在中国药典及国外药典中均没有作为注射 用水的成熟工艺正式收载。从微粒控制的角度看，反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水 工艺的适当选择。（一）纯化水的制备与设备从前述美国药典对纯化水和注射用水的水质指标要水中可知纯化水的制备可以 用多种方法，各种方法适用的原料水的质量和最终用水质量不尽相同。重要的是在了解 各种制备纯化水方法的基础上，针对不同的药品制造工艺过程的特殊要求，应用水处理 技本，恰当的配制各类制造中元设备，获得符合药品生产要求质量的工艺用水。1. 源