依诺肝素指南

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1、依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识前言： 2一我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状 3二、依诺肝素药物机制和药代动力学 3三、依诺肝素在ACS抗凝中的应用6（ 一 ） 依 诺 肝 素 在 UA/NSTEMI 药 物 保 守 治 疗 患 者 的 应用6（二）依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用7（三）依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用8（四）与GP IIb/IIIa抑制剂 的联合11（五）依诺肝素在特殊人群中的应用12（六）依诺肝素治疗建议：13小结15参考文献： 15前言：STEMI应用普通肝素（UFH）抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有效性。80年代病理学研究发现U

2、A/NSTEMI和STEMI有着相同的病理基础，提示UA/NSTEMI抗凝治疗的必要性，大量临床研究证实UA/NSTEMI应用UFH抗凝治疗可进 步降低早期（5天）心血管死亡风险56%1，奠定了 UFH在U A/NSTEM I治疗中的地位。2002年ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南提出，UA/USTEMI的抗凝治疗使用低分子肝素（LMWH）优于普通肝素（UFH）。2002年以来又先后发表了多个高质量的LMWH用于ACS的临床研究，除继续探索对U A/NSTEM I的疗效和安全性外，将LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠状动脉介入治疗领域。在对这些临床试验结果仔细评估、分析后，20

3、07 年 ACC/AHA 和 ESC UA/NSTEMI 治疗指南2,3以及 2007 ACC/AHA STEMI4治疗指南更新了对低分子肝素的推荐，应用建议更加具体，明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。抗凝治疗的挑战之一就是平衡获益和风险，因此2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEMI治疗指南强调了抗凝治疗前进行出血风险评估的重要性，患者的个体状 况、基础疾病和治疗措施都会对出血风险产生影响,在选择抗凝治疗的方案时,要考 虑选择有充分循证医学证据的抗凝药物，减少出血风险，增加临床获益。2007ACC/AHA、ESC指南的更新提示有必要结合国内外的临床数据，将目前ACS 抗凝治疗

4、现状做一总结，正确认识低分子肝素抗凝治疗适应证和依诺肝素在ACS抗凝 领域中的治疗地位，澄清一些临床使用误区和概念混淆，给基层医生提供较详实、 准确、实用的依诺肝素抗凝治疗临床指导性文件。为此，国内心血管领域众多专家 经过讨论，最终达成依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗中的应用中国专家共识。2 Page 3一我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状根据2005年GRACE研究报告，我国ACS抗凝治疗现状如下，患者接受UFH或LMWH 抗凝治疗的比例在75%左右，其中接受LMWH治疗的比例占50%以上，依诺肝素和其他 低分子肝素应用的比例在50%和30%左右，说明低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较 高

5、，对不同低分子肝素的应用倾向性不大。临床ACS抗凝治疗中普遍存在的问题是： 低分子肝素给药剂量不规范，用药前缺乏出血风险评估，没有根据肾功能、年龄和 体重调整给药剂量；低分子肝素治疗持续时间比较随意；延长低分子肝素治疗是否有益不明确；低分子肝素和普通肝素容易混用，尤其是在冠状动脉介入治疗中交叉应用非常常见；PCI术中低分子肝素如何选择和应用；对不同低分子肝素之间的共性、 差异性和适用范围存在认识不足。二、依诺肝素药物机制和药代动力学低分子肝素是普通肝素经过酶解或化学降解纯化后得到的产物，分子量只有3000-7000Da。不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖单位化学结 构，因此具有

6、不同的临床疗效和安全性。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯卩消除化 学裂解制成的低分子肝素，其活性作用位点为独特的1，6-脱水环状（二环）结构， 使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。1、作用机制依诺肝素通过与抗凝血酶III（AT-m）结合，催化灭活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和Xlla，其中主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。低分子肝素的抗Xa、IIa作用主 要与分子链长度相关，通常肝素的分子链达到 18 个糖单位以上，同时具有灭活 IIa 和 Xa 的作用，而大多数低肝素的分子链多数少于18 个糖单位，灭活 Xa 的作用更强 而对凝血因子IIa的作用较小。因此，依诺肝素（平均分子量4500

7、Da）抗Xa/IIa比 值为4:1，显著高于普通肝素（平均分子量15000Da） （1:1）。2、药代动力学3Page 4依诺肝素皮下注射后几乎100%吸收，达到血浆平均最大抗Xa活性为2.35小时 6，绝对生物利用度接近100%7。推荐剂量下的依诺肝素表现为线性药动学特性， 抗凝作用与剂量相关7。Collet等研究证实8,依诺肝素1mg/kg皮下注射12小时 一次连续4次，末次给药后5.31.8小时检测抗Xa活性，97.6%的患者抗凝活性 0.5IU/ml，平均抗Xa 活性为（0.980.03） IU/ml。Sanchez-Pena 等【9】 研究证实， 依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射

8、，抗Xa活性均超过0.5IU/ml，有效抗凝时间可维持 2.7小时，抗Xa活性1.5IU/ml的比例仅占2.5% ；依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射， 抗凝强度均达到0.8IU/ml以上,有效抗凝时间可维持3.4小时，48%的抗Xa活性 1.5IU/ml。该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg 1.5-2小时后，抗Xa 活性较峰值减少50%，补充0.25mg/kg依诺肝素，可使其抗Xa活性恢复到原峰值水平。 依诺肝素部分在肝脏代谢失活,部分以活性形式经肾脏清除,原型清除约10%10。 皮下给药抗Xa活性清除半衰期约为4-5小时7。在严重肾功能不全的患者中（清除 率 30ml

9、/分）清除率降低。3、抗凝活性的监测：在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标（APTT, ACT）没有明显影响，因此 对依诺肝素抗凝强度的评价不能通过APTT和ACT,而是通过监测抗Xa活性来实现。临 床研究表明，抗Xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范 围,缺血/血栓及出血事件的发生率较低。抗Xa因子活性检测方法：抗Xa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手 段，多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间【Hemonox clotting time但emonox-CT）】可反映抗Xa活性【11】，使用方便，有望成为检测低

10、 分子肝素抗凝强度的新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Xa活 性，必要时应用抗Xa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南 （2009）仅建议12,依诺肝素用于PCI术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗Xa因子活性。4、不良反应： 依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑 及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼4 Page 5 痛，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3 倍以上， 停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成,所以对既 往有肝素诱导血小

11、板减少症病史者应密切监测血小板计数。出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Xa/IIa比值大 小与出血风险成负相关关系，理论上依诺肝素的出血风险小于UFH,该推论在动物研 究中得到证实13,但目前尚无相关临床研究。12项14依诺肝素与UFH对比临床研 究报道的大出血(TIMI大出血定义为：血红蛋白下降5g/dl、发生颅内出血或心包 填塞)发生率变异很大。UA/NSTEMI研究荟萃分析显示依诺肝素与UFH比较大出血发生 率相似(6.3%vs5.4%,p=0.419), STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于 UFH(4.3% VS 3.4%, p=0.019)，但

12、平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在STEMI 中临床净获益仍优于UFH。GRACE研究15和ExTRACT-TIMI25研究16均提出抗凝治疗 大出血预测因素包括：年龄、肾功能以及同时应用IIb/IIIa受体拮抗剂。因此，依诺 肝素要根据年龄、体重调整剂量。5、依诺肝素优于UFH的药效学特性：抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度。 抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂(Tissue factor pathwayinhibitor,TFPI)是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示， 连续使用UFH5天后，UFH促进TFPI释放的作用完全消失，而依诺肝

13、素具 有持续稳定的促进TFPI释放作用17,18。 肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第四因子(Platelet factor 4,PF4)结合的能力显著弱于UFH，较少引起 肝素诱导的血小板减少症19。 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH。依诺肝素受PF4影响显著小于UFH，不影响凝血块内血小板的清除，对于富含血小板的血栓，依 诺肝素抗凝作用优于UFH20。这是依诺肝素对ACS抗凝作用强于UFH的机 制之一。5 Page 6三、依诺肝素在ACS抗凝中的应用(一)依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用建议：除非计划24小时内行CABG，接受保守治疗的U

14、A/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH 作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。UA/NSTEMI无论是接受早期介入治疗还是药物保守治疗，抗凝都起着举足轻重的作用。90年代后期，UA/NSTEMI抗凝治疗全面进入LMWH时代,LMWH基本取代UFH成为UA/NSTEMI急性期治疗的一线药物。依诺肝素与UFH直接对比的6个试验中有5项证实， 无论接受药物保守治疗还是介入治疗，依诺肝素在降低UA/USTEMI患者死亡或非致死 性MI终点事件方面均优于UFH （ORO.91, 95%CI: 0.830.99）21。因为依诺肝素令 人信服的循证证据，2007年ACC/AHA

15、和ESC UA/NSTEMI治疗指南明确推荐依诺肝素作 为ACS抗凝治疗药物，无论高危或低危推荐级别均为Ia。ESSENCE22研究和TIMI11B23研究评价了依诺肝素用于接受药物保守治疗的UA/NSTEMI患者的疗效和安全性，两项研究共纳入UA/NSTEMI患者7081例，分别给予 依诺肝素1 mg/kg每12小时皮下注射和UFH15u/kg/h静脉注射，疗程2-8天。在TIMI11B 试验中，依诺肝素在治疗的第48小时就显示出超过UFH的明显获益，终点事件（死亡 /心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%，同时不增加严重的出血事件。在 ESSENCE试验中，与UFH相比，依诺肝素使30天时死亡、心梗或再发心绞痛的终点事 件相对危险降低15%，没有增加大出血发生率。TIMI 11B和ESSENCE研究一年随访结 果，依诺肝素仍然显著降低终点事件（死亡/非致命性MI/紧急血运重建）发生率， 相对风险下降1023，且持续减少患者的住院时间、心脏手术率、30天住院治疗 花费，在1 年时，同普通肝素组相比，依诺肝素组患者医疗花费明显减少。两项研究 证实接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，急性期应用依诺肝素有效、安全，在减少死亡 /非致命性MI/紧急血运重建方面优于UFH,不增加严重出血发生率，使用最多8天临6