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1、亚胺培南联合利奈唑胺致中枢神经系统反应1例分析张国兵1，卢晓阳1，张幸国1，鲍彰2 1、浙江大学医学院附属第一医院药剂科；2、浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科 杭州 3100031 病历介绍患者，女性，73岁，体重56kg，身高：158cm，职业：退休。1.1 现病史：患者11天前在家中不慎着凉后鼻塞、轻微咳嗽，次日出现发热，最高达38.3，伴有乏力，10天前至红会医院门诊就诊，予“美洛西林针3.0gbid ivgtt”治疗5天后，患者体温降至正常，但乏力、气急无缓解。3日前患者在家中再次不慎受凉，2日前再次发热，体温最高38.3，乏力加重，伴气急，咳嗽阵作，咳痰不明显，昨日来我院急诊，予“
2、头孢替安针2.0gbid ivgtt”抗感染以及化痰、解痉等对治疗后，今为求进一步诊治，拟“发热待查”收住我院呼吸内科。 1.2 既往史：患者过去体质一般。既往有高血压史20余年、糖尿病史5年、支气管内膜结核、慢性肾功能不全病史5年。1.3 个人史：退休，初中学历，成长于杭州。无吸烟、饮酒习惯。1.4 药物过敏及不良反应史：无2 临床诊断与诊断依据2.1 主诉：间断发热、气急伴乏力11天。2.2 入科查体：神志清，精神软，查体配合，全身皮肤巩膜无黄染，口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量哮鸣音，心率94次/分，心律齐，未闻及明显病理性杂音。腹软无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未见明显
3、水肿。神经系统检查双上肢肌力5级，双下肢肌力5级，病理征未引出。2.3 实验室检查与辅助检查：血常规：白细胞计数30.110E9/L，中性粒细胞82.1%，血小板计数5310E9，血红蛋白101g/L，肾功能：肌酐清除率48.13ml/min/1.73m2，肌酐162umol/L，尿素氮12.48mmol/L。肺部CT提示：两肺支气管病变，左上肺，两下肺伴感染。2.4 入科诊断：1.发热待查：急性支气管炎？肺炎？支气管内膜结核？2. II型糖尿病 3.高血压病1级（高危组） 4.慢性肾功能不全。3 治疗过程入院后完善相关检查予以明确诊断，并予莫西沙星（拜复乐）针0.4g qd ivgtt抗感染
4、以及相应的对症支持治疗。入院3天后查体发现患者右侧臀部有一伤口，追问病史，患者之前家中烫伤所致，考虑存在败血症可能，G+菌感染可能性大，第4天起改用利奈唑胺（斯沃）针0.6g q12h ivgtt联合亚胺培南/西司他丁钠（泰能）针0.5gq8h ivgtt联合抗感染治疗，治疗过程中体温趋于正常，10日后，血常规较前明显降低：白细胞计数7.310E9/L，中性粒细胞66.9%，但患者出现精神症状：定向力障碍，答非所问。头颅MRI提示：老年性脑改变。请神经内科会诊，未见明显脑梗塞病灶；请精神卫生科会诊，建议予西酞普兰（喜普妙）10mg qn po，曲唑酮片（美抒玉） 25 mg qn po治疗。后
5、经临床药师会诊，停用抗精神类药物，以防止药物相互副作用，同时停用利奈唑胺、亚胺培南/西司他丁钠，改为头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）针2.0g bid ivgtt继续抗感染治疗，3日后精神症状改善，考虑患者感染已逐步被控制，患者要求回当地医院继续治疗。4 分析与讨论4.1亚胺培南致中枢神经系统反应分析本例患者既往无精神异常史，在用亚胺培南/西司他丁钠联合利奈唑胺后第10天开始出现精神异常：定向力障碍，答非所问。停用亚胺培南/西司他丁钠，改用头孢哌酮/舒巴坦钠3日后，精神症状改善。亚胺培南/西司他丁钠与其它内酰胺抗生素一样，已有报道可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或
6、癫痫发作，感觉异常和脑病亦有报导。因此，本例患者的精神症状亦不排除为亚胺培南/西司他丁钠引起的精神异常的可能。亚胺培南/西司他丁钠引起中枢神经系统不良反应的确切机制尚未阐明。目前认为可能与碳青霉素的分子结构有关，即在位碳原子上代入了与其他抗生素相异的侧链，此基团可与中枢神经系统中的抑制性递质-氨基丁酸(GABA)相结合，且亲和力远大于其他-内酰胺类抗生素（包括同为碳青霉烯类的美罗培南），阻断了中枢抑制性递质的作用，则中枢兴奋作用必然增强1。由于亚胺培南/西司他丁钠主要在肾脏代谢，24 h 尿中排出量为70%，因此，不良反应的发生率与肾功能密切相关。当停止应用亚胺培南/ 西司他丁钠后，体内已经蓄
7、积的亚胺培南/西司他丁钠需要一个排泄过程，在此过程中，亚胺培南/西司他丁钠所引起的不良反应依然存在，因而，本例患者在停药3日后精神异常症状方得以好转。为了更安全地应用亚胺培南/西司他丁钠，减少药物不良反应，应注意以下几点：、严格按体重计算个人日剂量，尽可能使用药个体化，严防过量；、严密监测肾功能，对肾功能不全患者用药剂量相应减少并适当延长给药间隔时间；说明书中要求：肌酐清除率70ml/min/1.73m2和/或体重70kg的患者必须减少剂量。对体重很轻和/或中度至严重肾功能不全的病人来说，减低本品剂量尤为重要。、对有中枢神经系统疾病和癫痫发作史的患者，慎用或小剂量应用，中枢神经系统感染患者避免
8、应用；、对老年人和全身情况差者，应减少用量并适当延长给药间隔时间，但首次负荷剂量不应减少过多。4.2 利奈唑胺与5-HT综合征利奈唑胺是第一个应用于临床的新型唑烷酮类抗菌药物。上市前的研究提示利奈唑胺对各类革兰阳性球菌具有高度抗菌活性，不良反应小且不易产生耐药2。但上市后，由于使用人数增多，部分患者因病情需要超过推荐疗程，出现了骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少）、周围神经病变、视神经病变甚至进展至失明3、乳酸酸中毒、5-羟色胺（5- HT）综合征的报道。笔者在临床实践中发现，医务人员对本品的骨髓抑制等不良反应较为熟悉和关注，而对5- HT综合征了解较少。5- HT作为
9、周围和中枢神经递质，参与多种生理功能的调节，如体温调节、情绪活动、痛觉等。当5- HT被释放到突触间隙后，会被突触前膜再摄取重新利用或被单胺氧化酶（MAO）降解，MAO-A优先代谢5- HT，MAO- B代谢儿茶酚胺。唑烷酮类在结构上与托洛沙酮（一种已知的MAO抑制剂）相似，它的两个代谢产物又与吗氯贝胺结构类似。吗氯贝胺为一种可逆的MAO- A抑制剂，曾被报道与选择性5- HT再摄取抑制剂（SSRIs）或非选择性的MAO抑制剂合用时能引起5- HT毒性。利奈唑胺为一种可逆的、非选择性的MAO 抑制剂，对MAO- A和MAO- B 都有抑制作用。当利奈唑胺与其它激动5- HT的药物合用时，可能引
10、起5- HT综合征的发生。这些药物通过增加5- HT生成、增加5- HT的释放（可卡因、可待因、利血平等）、抑制5- HT代谢（可卡因、MAO抑制剂等）、减少5- HT再摄取（SSRIs、麦角衍生物、右美沙芬、喷他佐辛、舒马曲坦、曲马多、芬太尼、曲唑酮等）、直接激活5- HT受体（丁螺环酮、锂盐、溴隐亭、左旋多巴、曲唑酮等）、增加5- HT受体敏感性（锂盐等）等机制使5- HT神经活性增强。Lawrence KR等4总结了1997年11月1日2003年9月25日期间在FDA不良事件报告系统数据库（AERS数据库）中与利奈唑胺相关的5- HT综合征，确定为5- HT综合征的病例有29份，合并用药
11、中最常见的为SSRIs类，其次是三环类抗抑郁药和非典型抗抑郁药。患者的预后为：3 例死亡，为了阻止发生永久性损伤必须采取措施的有6 例，住院或延长住院时间7例，剩下的13例没有报道。在一项回顾性研究中5，利奈唑胺与SSRIs 或去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）合用时，5- HT综合征的发生率为2.8%（2/72）。Narita M等人6总结了15例利奈唑胺与SSRIs或SNRIs合用导致5- HT综合征的病例。从开始使用利奈唑胺至出现症状的时间为120 d（平均4 d），有13例在使用利奈唑胺前没有停用抗抑郁药，1例停用帕罗西汀3 d，1例停用氟西汀18d 后开始使用利奈唑胺。最后有3例
12、患者死亡。虽然有2例患者停用SSRIs几天后才开始使用利奈唑胺，但还是发生了5- HT综合征。可能是由于SSRIs类药物的半衰期较长（氟西汀46 d、西酞普兰35 h、舍曲林26 h、帕罗西汀21 h），还未完全从体内代谢。因此，停止使用SSRIs类药物后应间隔一定的洗脱期，氟西汀的洗脱期为5周，其它的SSRIs为2周。利奈唑胺说明书的【注意事项】一栏中有以下说明：“利奈唑胺合用5-HT类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），患者中有关于5-HT综合征的自发性报道。当临床上利奈唑胺需与5-羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现5-HT综合征的症状和体征，如认知
13、障碍、高热、反射亢进和共济失调。如出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中1种药物或2种药物均停用。”利奈唑胺说明书的【注意事项】一栏中有以下说明：“除非密切观察患者5-HT综合征的体征和/或症状，否则利奈唑胺不应用于使用任何以下药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5-羟色胺5-HT1受体拮抗剂、派替定或丁螺环酮。”4.3 药师建议本例患者在使用亚胺培南/西司他丁钠联合利奈唑胺抗感染治疗10天，并出现精神症状时请临床药师给予会诊。药师做如下几点分析：、该患者基础情况较差，73岁，体重56kg，且存在一定的肾功能异常，联合用药前肌酐清除率为48.13 ml/min/1.73m2，
14、用药期间肌酐清除率波动于45.1158.520ml/min/1.73m2，因此，从安全性角度分析，选择美罗培南，可以更为有效的杜绝中枢神经系统反应。按照亚胺培南/西司他丁钠说明书中的规定，肌酐清除率为4170时，应适当的减少单次给药剂量，正常情况下1.5g的日剂量，宜采用0.25g q6h ivgtt的给药方法。同时要密切监测肝肾功能，及时调整药物剂量。、目前的综合分析看来，本例患者的精神症状亦不排除为亚胺培南/西司他丁钠引起的精神异常的可能。建议停止使用本品，改用头孢哌酮/舒巴坦钠针继续抗感染治疗。、精神卫生科会诊后开具西酞普兰10mg qn po，曲唑酮片25 mg qn po治疗，西酞普
15、兰与曲唑酮均为5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。该患者已发生精神症状的情况下，不应当合并使用利奈唑胺与上述两药，建议停用西酞普兰、曲唑酮，以免发生5-HT 综合征，从而进一步加重患者精神症状。另外，10日前，考虑到患者G+重症感染可能性较大以及存在肾功能不全，给予使用利奈唑胺有指征，但目前患者的血常规以及体温均趋于正常，建议安全性角度出发停止使用利奈唑胺。5 结语临床药师的以上用药建议均被临床医生采纳，3日后患者精神症状得以好转，感染亦被控制。通过该本例分析可以看出，临床对药物安全性以及药物相互作用等信息了解相对比较匮乏，临床药师可以将这些方面作为深入临床的突破口，共同参与到用药方案的制定
16、中，从而切实有效的维护患者的合理用药。参考文献1 王雷, 杨乐, 李玉珍.亚胺培南/西司他丁致精神异常1例分析.中国执业药师,2010,7(8):14.2 任少华, 秦丽君, 胡华成. 唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的临床研究进展. 中国药房,2003,14 (2):122.3 Azamfirei L, Copotoiu SM, Branzaniuc K, et al. Completeblindness after optic neuropathy induced by short-term linezolidtreatment in a patient suffering from muscle dystrophy. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2007, 16 (4):402.4
