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1、药厂GMP存在的问题新版药品生产质量管理规范（2010年修订）（GMP）自20H年3月1日实施以来，为提 升药品生产质量管理水平、降低药品生产环肖而临的风险、确保人员群众用药安全起到了极 大的推动作用。尽管新修订药品後理法中取消了药品GMP认证，不再发放药品GMP 认证证书，但从事药品生产活动必须遵守药品GMP,保证药品生产全过程持续符合法泄要 求：监管部门对管理相对人的生产场所及活动开展的检查，需要进行合规确认和风险研判。质量控制与质量保证是企业生产确保药品符合预立用途的关键环肖，对药品生产质量有着 至关重要的作用。“人、机、料、法、环”（4M1E）是在生产企业全而质疑管理理论中影响 产品质
2、量的主要因素的简称，本文在此思路的基础上围绕人、机、料、法、环”等因素去 探究和分析药品GMP检查中质量控制与质量保证方面存在的主要问题。这些问题你重视了吗？1、“人”的问题人是实施药品GMP最核心、最积极的要素，是药品生产企业实施质量管理活动的基础。质 量控制与质量保证方面涉及“人”的问题主要表现在三个方面：一是关键人员质疑管理意识淡漠，擅自变更药品处方和生产工艺违规生产药品，企业质量管 理体系不能有效运行，如在提取的浸膏中添加外购提取物，用于中药制剂的生产：未按法左 标准要求进行成品全检，质量管理人员签字放行。二是质呈:管理人员对国家相关法规或规左认识不足（缺乏认识和理解），理解不到位，将
3、不 允许委托的检验项目委托给苴他机构完成，如明胶空心胶囊检测项目中珞的检验。人员数量 明显不足，不能满足企业实际生产中质疑控制和质量保证工作需要，如部分饮片企业常年生 产千余批产品，涉及上百个品种，而从事QC和QA岗位的人员不足十人：少数企业在不同 地点有不同生产厂区，QA人员需要在不同的厂区承担质量保证任务：质量管理人员承担职 责过多，无法有效履行质量保证和质呈控制工作职责。三是质疑控制与质虽:保证岗位人员履职不力，不能有效完成岗位工作，如质量保证方而常见 的问题：QA人员在现场监控时未按文件要求取样，存在选择性取样现象，导致成品检验不 合格：QA取样人员对取样方法不了解：QA人员对生产过程
4、的监控不规范，未按文件要求 立时取样监测。质量控制方面常见的问题：检验操作不规范，如供试品峰而积超出标准曲线 范囤、理论塔板数不符合药典规定：检验数据无法溯源，如检验数掳的保存或备份不规范， 无法提供高效液相电子图谱；检验记录填写或存档不规范，缺少检验及复核人员签字，或检 验记录中未附相关检验图谱：检验人员操作能力不足，现场安排的动态检验不能按时正确完 成，大型检测设备如原子吸收分光光度计等不会操作。2. “机”的问题“机”的问题主要涉及质量保证和质量控制方面所需要的设施设备，常见问题表现在两个方 而：一是企业硬件投入不足，不具备申报品种的检验条件，如缺少所生产品种的检验检测仪 器、色谱柱等，
5、或购置了检验仪器，但未配置仪器的配套设备，如生物显微镜无测量显微特 征组织宜径及长度的功能。二是管理方而的问题，如老旧的色谱工作站无法配备审计追踪软 件，但企业缺少保证数据完整性描施；检验仪器的维护保养不及时，以致无法正常使用：部 分仪器在使用前未进行确认；检验用容量瓶和移液管未校正等。3、“料”的问题“料”的问题主要涉及到质量控制实验室物料的管理，从近两年的检查情况看，常见的问题 表现在四个方面：一是实验室相关物料管理混乱，如菌种保存和使用存在问题，前期已销毁 的菌种，在后期记录中发现有传代使用记录，以致检验数据存在真实性问题：实验室试剂管 理不规范，试剂无领用登记台账或相关记录，试剂的领用
6、记录中剩余量与现场复核剩余量不 一致：试剂配制及使用不符合相关规泄，如碘化钾试液、淀粉指示液、糊精溶液等，不符合 药典规定的临用新配的要求。二是缺少相关标准物质，如缺少对照品和对照药材。三是物料 供应商管理不完善，如未收集相关物料的质疑标准，未与物料供应商签订质量保证协议，对 主要物料供应商审计与企业文件规左不符等。四是留样管理不规范，部分原料和成品未留样。4、“法”的问题“法”的问题主要涉及执行国家相关法律法规情况，如未按相关质量标准对成品进行全检， 具体有制远志未测黄曲鑼毒素、川贝母未进行聚合酶链式反应-限制性内切酶长度多态性检 测、黄罠未进行有机氯农药残留检验；成品未经全检即放行，如裁炒
7、惫该:仁、罗汉果未进行 含量测左、金银花未检测重金属及有害元素。检验方法未进行确认，如微生物限度检査：培 养基适用性未进行确认：未采用标准规左的方法进行含量测定的讣算；部分物料未制左质量 标准，未规左检测周期，如压缩空气、纯蒸汽等：微生物限度检查方法学未进行验证：外购 培养基未开展适用性试验；检验仪器未开展确认，已用该仪器进行检验：杂质含量计算未采 用质量标准规定的方法。5、“环”的问题“环”的问题主要涉及质量控制实验室工作环境问题，是否满足质量保证尤英是质量控制工 作环境需要，常见的问题：质量控制实验室空调系统设置不能满足要求，如微生物实验室阳 性对照间与缓冲间呈现正压，不符合微生物实验室要
8、求：实验室缺少必要的硬件条件，如化 验室的阳性室未配备生物安全柜:企业不同生产厂区共用质量控制实验室时，未对原辅材料、 中间品、成品的取样样品的运输转移过程的风险进行评价，也未对质疑控制、运输条件进行 确认等。药厂GMP热点50问1、空调停机重新启动后车间结露如何防治？答：之所以会结跖 就是因为空气中“热”的水蒸气遇到“冷”的物体，物体表而温度降至 露点温度以下，使水蒸气达到饱和而析出，水滴就会凝结到物体表而。空调停机后再开机，由于室内温度较低，室外热的空气通过空调机组进入室内时还未来得及 被冷凝器降温，热空气遇到室内冷的墙面，达到履点温度就会结需。尤英是室外空气含湿量 高的时候，室外梅雨天气
9、的时候，采用大温差送风，室内也容易结露。反之，北方室外高寒天气非常非常的冷，室内温度较高空气含湿量也较高的时候，温差达到 了露点，室内窗户上也会结露。解决方法：1、开空调之前如果先开冷水，滞后一段时间再开风机，使热的空气充分冷却后再进入室内， 就可以避免结露。2、设计成自动调节的新风阀，空调机组开启的时候，在保证压差的情况下缓慢开启新风阀, 以免室外的大量湿热空气进入空调机组来不及被冷凝除湿进入室内。3、正常运行时室内温度控制在一个合理的水平，尽可能减少室内外的温度差，也可以避免 日常运行时候的结露。2、RO膜的原水回收率及RO浓水怎么二次利用？答：系统回收率是指反渗透装巻在实际使用时总的回收
10、率，回收率受给水水质、膜元件的数 量及排列方式等多种因素的影响，小型反渗透装置由于膜元件的数量少、给水流程短，因而 系统回收率普遍偏低。而工业用大型反渗透装置由于膜元件的数量多、给水流程长，所以实 际系统回收率一般均在75%以上，有时甚至可以达到90%.一般RO装置设计回收率75%左右，当原水含盐量较低时，有时也可釆用80%,如原水中某 种微溶盐含量高，有时也采用较低的系统回收率以防止结垢。对于小型反渗透装置如果要求较高的系统回收率，最常见的对策是釆用浓水部分循环，即反 渗透装置的浓水只排放一部分，其余部分循环进入给水泵入口，此时既可保证膜元件表而维 持一左的横向流速，又可以达到用户所需要的系
11、统回收率。或者一级浓水间歇性给到原水箱, 二级浓水、EDI浓水给到二级RO之前，或者都给到原水箱也可以。3、哪些房间需要装压差计？答：通常需要安装压差计的位置有：1、一是不同洁净级别之间的人流/物流通道的更衣室/缓冲间/气闸室/传递窗/鼠洞装置 都需要在合适的位置安装压差计。2、二是相同洁净级别内的关键受保护房间/产尘产污房间对泄廊之间。3、三是一些设备的保护罩/称疑罩/层流罩/RABS与环境空间之间。4、公司内部校准需要什么资质？答：1、配置一泄素质的计量人员。（经过培训考核，能够胜任相关工作的人员，没有强制要 求什么官方资质证书，也没有强制要求接受官方培训，只要经过专业技术培训，掌握相关的
12、 工作技能，能够保证“量值的可靠传递与可靠追溯”，当做公司内部的一个工作岗位管理就 可以了。）2、配巻髙岀“被校准的计疑器具” 一个等级的标准让量器具（标准、标准物质、标准器）, 一般配备经过强制检定的企业最髙标准器”就可以自行逐级校准了。3、配备必要的校准环境（校准如在现场进行，则环境条件以能满足仪表现场使用的条件为 准）。4、编制相应讣量器具的校准规程，规定校准周期。（公司的校准操作规程SOP主要依据 国家校准规范及检定规程等编写。5、无法左依据或英它计量机构均无能力校准的il鱼器具，使用部门可根据该仪器的出厂说 明及国内外相关的权威资料等，建立合理的校准方法进行内校。以上内部校准不适合对
13、外承担校准业务，否则就需要校准实验室计量建标。5、公司内部可以用校准过的非标准器做校准吗？答：需要先了解标准器具的定义：计量标准器具主要包括：1、基准（器）又叫“原级标准”。指左或被广泛承认的具有最髙计量学特性的标准器，其值 无需参考同类量的其他标准器即可采用。例如在测戢质量时，计量基准是一块保存在巴黎的 钳钺合金，即国际千克原器。在其他方而，一些计量基准是基于自然不变的规律之上的，例 如光速度等等。所以即使世界上所有计量实验室都不存在了，这些基准也可以重建。2、次级标准（器）又称副标准”，通过与基准器直接或间接比较确怎其值和不确左度的标 准器。3、参考标准（器）在指泄区域或机构里具有最髙计量
14、学特性的标准器，该地区或机构的测 量源于该标准。4、工作标准（器）经参考标准器校准的标准器，用于日常校准或检验实物量具、测量仪器 仪表和参考物质。5、国际标准（器）经国际协左承认的标准器，作为国际上确定给立量的所有英他标准器的 值和不确定度的基础。6、国家标准（器）经国家官方决定承认的，在一个国家内作为对有关其他计量标准定值的 依据。一般在一个国家内，国家标准器也就是基准器。7、比对标准：用于同准确度等级的标准器之间相互比对的标准器。一般企业内部的最高标准器为参考标准器，其它标准器为工作标准器，相同准确度等级的标 准器可以叫做相互比对标准器。实际上只要是用来进行校准和比对的仪器仪表都叫做标准器
15、，如果不用来校准和比对，也可 以作为工作仪器仪表使用，那么标准器就只是一个相对的概念。6、大量更换零部件需要审计还是验证？或者走日常维修养程序？答：首先判断是否需要启动变更控制，如果是更换“非同等”的关键部件，一泄要启动变更 控制，如果有可能影响到关键质量属性或者关键工艺参数，就需要进行相关的确认与验证, 反之，只走维修流程并进行相关的测试就可以了。如果是大量更换非关键部件或者大量更换“同等”关键部件，有可能累积影响关键质量属性 或者关键工艺参数，尽可能启动变更控制，进行相关的确认与验证，如果涉及工艺变更，还 需要启动工艺验证，甚至稳定性研究。所有的流程，都应该基于对产品质量风险的评估，没有人
16、可以准确地告诉你到底该怎么做。7、PLC的温度、压力等等的校准是否属于计算机验证？只校准传感器行吗？ 答：首先，PLC系统应该属于计算机系统，需要进行相关的计算机系统验证。其次，PLC上的温度、压力等传感器，必须定期进行校准。校准方式：1、传感器单独校准，然后与PLC的相关模块及显示装置一起校准。2、不对传感器进行单独校准，直接进行现场环路校准。也就是直接把传感器、PLC的输入 模块、显示装宜、打印装置连接在一起进行校准，这样可能更准确、更简单、更有效。 只校准传感器，肯定是不行的。8、胶塞跟铝盖公用一个湿热灭菌器是否可以？有人说铝盖会污染胶塞？答：如果是胶塞铝盖淸洗火菌机，那么可能在淸洗过程中会有脱眉的风险，交叉污染的可能 性还是存在的
