低级别胶质瘤

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1、一文深度读懂低级别胶质瘤的治疗、预后、复发、恶化低级别胶质瘤的手术时机怎么选？术后是否需要放化疗？什么情况容易恶 化为高级比胶质瘤？预后生存期如何？有哪些争议？一文深入解读，一探 究竟。低级别胶质瘤(low-grade glioma，LGG)是一类不常见的、WHO分类为I 和II级的、原发的中枢神经系统肿瘤。通常处于非活动状态，但是不少肿 瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。由于此类肿瘤具有漫长的无症状 自然史，对那些病灶局限、症状不多的病人，到底是给予积极的还是延迟 的治疗；以及术后放疗和化疗的时机等均无定论。本文将从手术，放疗和 化疗三个方面对LGG的治疗进行综述，以期寻找出最适合病人的个

2、体治 疗方案。这里提及的LGG仅仅涵盖弥漫性星形细胞瘤，少枝星形胶质瘤 和少枝胶质瘤。本文内容纲要：1. 手术 1.1手术时机 1.2切除程度2. 术后治疗 2.1放疗的时机 2.2放疗剂量 2.3化疗3. 低级别胶质瘤复发 3.1 放疗 3.2 化疗4. 支持疗法5. 治疗后的随访观察6. 预后自然史7. 总结1手术对于拟诊的LGG，手术切除能够提供组织学和分子学诊断，同时还兼具治疗作用11肿瘤较大或有广泛的神经系统症状者，通常需要立即手术切除肿瘤。肿瘤较小以及症状轻微的病人，究竟是立即切除还是延迟手术，仍存在争 议。很多硏究者倾向于在确诊为LGG后，做安全范围内的最大切除。文 献回顾发现，

3、此方法能够提高患者的生存期。另一种替代方案就是对那些 无症状或症状轻微的病人，予以保守治疗。一旦病人影像学上出现肿瘤进 展，如难治性癫痫发作、进行性神经系统损害或影像学显示已经转化为高级别胶质瘤时，再进行手术切除或者其它治疗方法。来自挪威的一组回顾性队列硏究就早期手术和延迟手术对LGG病人 预后的影响进行比较后发现，拟诊为LGG的病人共153例，一个中心的 部分病人施以早期最大安全范围的切除（86%的病人），另一个中心的部分 病人倾向于诊断性活检和观察随访（71%的病人；最终50%的病人施行了 肿瘤手术切除）；随访结果显示，和延迟手术的病人相比，肿瘤早期手术 切除人群的生存期较高（5年生存率分

4、别为74%和60%）。然而，生存期提 高的好处最有可能反应出此种人群较高的手术切除率（89%对比50%）而不 是手术的时机。1.2 切除程度没有随机对照试验来评价手术切除的程度对病人预后的影响，但是观察研究为更广泛的手术切除提供了证据支持。在一个更为详尽的回顾性观 察硏究中，对216例半球LGG患者的临床资料，经过多元分析后发现， 初始切除程度是最重要的预示总生存期的指标；术前小的肿瘤体积和较长 的无进展生存期相关。1.3低级别案例手术案例解读简要病史：右侧肢体无力伴有吞咽困难2月，伴有呕吐、头痛。无其他病史，北上多 家医院辗转求诊。为了减轻脑积水，于某医院行右侧脑室腹腔内分流术， 行MR提示

5、脑干胶质瘤、脊髓胶质瘤，但是症状不见明显改善，加重趋势 明显。诊断：（延髓-颈3）脊髓-脑干胶质瘤，毛细胞型星形细胞瘤手术医生：德国INI国际神经学硏究所Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授手术结果：肿瘤切除95%以上，手术顺利，手术历时8小时术后情况：术后ICU留观1天，神志清楚，完全自主呼吸，拔除插管， 生命体征平稳，转入普通病房。患儿右侧肢体活动度、肌力较术前明显好 转。术后1周，患者下地自行行走，无手术并发症出现。术后3周出院， 术后2月可如同龄患儿生活。术前术后MR对比术前影像术前：（红色为肿瘤组织）延髓颈弓大小约的巨大 囊实性占位造成幕上梗阻注脑积水，对延髄和颈髓受

6、压变扁患 儿嗜睡右侧肢体无力跛行，进食呕吐。术后影像术后：（蓝色为原先肿瘤所在区）肿瘤被切除95%以上几乎 看不到明显的病变残留，脑脊液循环正常受压组织回填。术后活检病理：脑干脊髓（延髓-颈3 ）毛细胞型星形细胞瘤，IHC:H3K27M（-），GFAP（+），IDH-1（-），ATRX（+），Braf-v600E（-）,Syn（弱+）, Olig-2 （弱 +）, ki67 （ 5-10%+ ）,P53（个别 +）2术后治疗对于LGG，辅助放疗和/或化疗最终在所有的病人中都是必须的。来 自“美国肿瘤放射治疗协作组织”(RTOG)第9802号临床试验的结果表明： 和单纯放疗相比，放疗联合化疗(P

7、CV方案)提高了病人的生存期，这也是 目前所推荐的术后标准治疗。2.1观察“静候(wait and see) ”的方法，适合在年轻的、进行过广泛切除，症状 仅为癫痫发作的、尤其是分子学提示为1p/19q联合缺失的LGG病人中采 用。和没有1p/19q联合缺失的相比，此类肿瘤年生长率极低。一组111 例LGG前瞻性的硏究中，所有病人均进行了手术全切，2年和5年总生 存率分别为 99%和93%；然而，只有48%的病人在第5年时依然保持无 进展状态。与预后较差相关的因素包括肿瘤较大(直径n4 cm)，星形细胞 或少枝星形细胞瘤成分，以及MRI上显示的残留肿瘤直径大于1 cm。2.2放疗放疗是LGG标

8、准治疗方案之一，但是最佳的治疗时机尚不确定。当 选择给予病人术后立即放疗时需要考虑的因素包括：出现与肿瘤相关症 状、以及预后差的高危险因素，后者包括：年龄M0岁、术前肿瘤体积较 大(例如25 cm)、累及双侧半球、不全切除、组织学上有星形细胞成分、 上升的MIB-1 指数( 3%)、1p19q的联合缺失以及异柠檬酸脱氢酶(IDH) 突变的缺失。221放疗的时机硏究表明，对LGG病人术后立即放疗，增加了肿瘤无进展时间，但 对总生存期却没有影响。那些有很大可能肿瘤进展的患者，以及一直表现 为肿瘤相关症状的患者，最有可能从术后立即放疗中受益。欧洲癌症硏究与治疗组织（EORTC）第22845号临床试验

9、将311例LGG病人，随机分成立即放疗组和暂缓放疗组，平均随访8年。和暂缓组相比，术后立即放疗显著延长了无进展生存期（分别是5.4和3.7年） ，但对总生存期没有影响（分别是7.4和7.2年）。大部分暂缓放疗的病人（65%）于疾病进展后均接受了放疗。 对总生存期没有改善的结果提示，放疗延迟了 LGG的进展，但并没有阻止其转变为高级别胶质瘤，因此，在影像学上出现进展之后再给以放疗同样是有效的。尽管生存质量没有被仔 细评价，但是癫痫发作在立即放疗组中得到了较好的控制。关于术后放疗，我们建议年轻4（岁）病人、肿瘤全切后、存在有利 的分子学特点的病人术后随访观察；年长的病人、术后有肿瘤残留、且有 一项

10、或者多项不利的分子学特点者立即给予术后治疗。对于那些不在上述 两类的病人，危险因素越多，我们越倾向于让病人尽早开始放疗。2.22剂量一旦决定给予放疗,50-54 Gy的总剂量为LGG病人提供了疗效和 毒性之间合理的平衡。来自北美的一组多中心试验将203例幕上LGG病 人，随机分成64.8 Gy和50.4 Gy两个放疗组，结果发现，和稍低剂量组 相比，稍高剂量组病人的生存率并没有明显改善（两年生存率分别为 85% 和 94%；5 年生存率分别为 64%和 72%）。另外，严重的放射性坏死率更 多见于稍高剂量放疗组（5.0%和2.5%）。和传统放疗相比，其它放疗手段 包括超分割放疗和分次立体定向放

11、疗，均未发现能给病人带来更多的益 处。2.3化疗RTOG 第9802号临床试验结果认为，选择术后立即治疗的病人应当 同时接受放疗和化疗。251例幕上LGG随机分成术后放疗组，伴随或者 不伴随PCV化疗组。入选的病人中，一部分是18 39岁的次全切除或 活检的患者，另一部分是年龄4哆的含有任何程度手术切除的患者。两 组的放疗剂量均为54 Gy。化疗包括六个周期的PCV方案。病人是由弥 漫性星形细胞瘤，少枝胶质瘤和混合胶质瘤病人组成，分别占26%， 42%和 32%。平均随访5.9年后发现，放疗+化疗组倾向于有更长的生存 期（5 年生存率 72%相对于 64%，HR 0.72, 95% CI 0.

12、471.10）。在 2014 年美国临床肿瘤学会会议上随访时间定为平均1 1 .9年。结果发现，术后 放疗+PCV相比于单纯放疗，有着明显生存期改善（13.3年相对7.8年， HR 0.59, p=0.03）。平均无进展期也是明显延长（10.4年相对4.0年， p=0.002）。进一步硏究发现，PCV带来的生存期改善见于所有组织类别 中，但最大的效应见于少枝胶质瘤（HR 0.43）和少枝星形细胞瘤（HR 0.56） 病人；接受了 PCV化疗的星形细胞瘤患者相比于那些只接受放疗的患者 而言，平均生存期明显提高（7.7年对比4.4年，HR 0.73, p=0.31）o本临 床试验开始实施的时候，尚

13、不具备分子学分析。故目前并不清楚， PCV 化疗所带来的改善是否和特定的分子学特点相关。类似的针对间变胶质瘤 的随机试验（放疗和或PCV化疗）发现，PCV所带来的改善主要和少枝胶 质瘤1p19q双缺失，以及可能的MGMT甲基化,IDH1突变等有关。目前，尚没有随机对照试验来对比PCV方案和替莫唑胺在此类肿瘤 治疗中的效果。虽然两种药物对LGG都有效，但只有PCV被随机的试验 证实能提高患者生存期。RTOG的2期临床试验评价了替莫唑胺在高风险 的LGG中的效果：该硏究共包括129例病人，且伴随有3项或者更多项 的高危险因素，均给以标准的放化疗方案。平均随访4.1 年， 3年无进展 率和总生存率分

14、别为 59%和 73%。2.4化疗+延迟放疗含有1p19q双缺失的少枝胶质瘤患者，复发之后给以化疗+放疗，和 术后早期给予放疗（有或者无化疗）相比较，长期预后的数据有限。延迟治 疗是为了避免放射毒性。含有1p19q双缺失的少枝胶质瘤与其它LGG相 比，对化疗更敏感。少枝胶质瘤对化疗敏感性，最初是由放疗之后复发或 进展后使用PCV方案治疗后得到验证。后续的治疗发现，少枝胶质瘤对 替莫唑胺也高度敏感。EORTC第22033号临床试验的结果显示，477例高风险的LGG部分 随机接受了 12个周期的替莫唑胺化疗，部分接受了放疗（50.4 Gy）。初步 的结果显示，在整个的研究群体中，未见到显著性差别：

15、平均无进展期在 替莫唑胺化疗后是40个月，放疗组是47个月；同时，还发现含有1p缺 失的肿瘤在接受替莫唑胺或放疗之后的无进展生存期分别为55和58个 月，而1p完整的患者对替莫唑胺化疗表现出较差的无症状生存期（30相 对于41个月，p=0.06）。必须注意到，含有1p缺失的LGG患者中的平均 无进展期5558个月，已经远远低于RTOG第9802号硏究中放疗+PCV 所获得的 10年无进展存活期。3 LGG复发采用 MRI 来区别复发和放射性坏死非常困难，很多时候还需要活检。 复发时，可以考虑挽救性的手术，放疗和化疗等的联合治疗。复发之后的 病变，既可能是 LGG 还有可能是高级别胶质瘤。3.1

16、放疗在首次放疗（45和60 Gy）之后，再次的传统外照射治疗通常不可取。 一组172 例复发的胶质瘤患者中，包括71 例 2 级和 101 例 3 级或4级的 胶质瘤病人，以前均接受过特定剂量的放疗。复发之后，所有病人再次接 受了总剂量36 Gy的18次照射，采用立体定向放疗来提高局部剂量， LGG 病人的平均生存期是22 个月。3.2化疗两组研究报道认为，两类肿瘤（同时包含星形细胞瘤和少枝胶质细胞肿 瘤）使用替莫唑胺后的客观反应率是类似的，但是那些不含有1p19q双缺 失的病人反应时间较短。一旦肿瘤显示出恶性去分化，则反应率和反应持 续时间均类似于复发的间变星形细胞瘤，大约2/3的病人存活并保持了6 个月的无进展期。4支持疗法4.1癫痫发作和幕上LGG相关联的