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1、FDA 工业指南BACPAC I 药物合成中的大宗活性药物批准后的变更：化学、制造和管理文件该指南代表了当前 FDA 对这一主题的看法。本指南没有产生或授予给或关于某人任何权利，也不约束 FDA 运行或对公众起作用。如果这种方法满足合适的状况和法规的要求，人们可采用其中之一的方法。I.绪论本指南描述了支持每项变更的化学、制造、信息和管理等方面文档，并提供了报告分类的介绍。本指 南适用于合成药物及包括半合成药物制备的合成步骤，仅限于药物的结构能被很好的描述，杂质在推荐的 水平上能够得到监控。该法规包括以下内容：（1）生产场地、规模和设备的变更，包括各合成步骤及生成 最终中间体的步骤，（2）除了最
2、终中间体外的原辅料、起始原料和中间体标准的变更，（3）生产工艺的变 更，包括各步合成步骤及生成最终中间体的步骤。本指南不包括下述受到此影响的已批准变更： 合成肽（缩氨酸） 低聚核苷酸 放射性药物 专门从天然资源分离衍生而得的药物或用含生物技术的工艺生产的药物 半合成药物的非合成步骤对这些资料中没有写明的有关已批准的变更的指南，申请者可与合适的化学评价组联系。II总的注意事项药物生产方法的任何修改都将导致可能会引起不利影响的风险，包括在药物的物理性质或现存杂质的 水平或特性方面。一般认为，在药物生产工艺的最后阶段发生修改，与起始阶段发生的改变相比，其变更 的不利风险要严重一些。同时，也有一些改变
3、（如：设备或生产场地的变更），和比其他的改变（如：合成 路线的变更）相比，认为导致不利变更影响的可能性要小一些。然而，对于任何特别的改变，都没有一个简单的规则来确定相关的风险系数。本指南仅限于接近和包括最后（步骤）中间体的变更。III. 变更的评价A. 杂质类型的等效性进行一项变更后，要考虑到对杂质类型的等效性进行评价。如果对修订后的三个连续批次的已分离中 间体或药品都进行了评价，并且每一批的检测数据都足以证明： 对中间体的评价，未发现0.1%以上的新杂质（或 0.2%以上，仅为兽用的中间体）。 对药物的评价，未发现有超过 ICH 指南 Q3A 所描述的新药杂质最低限度要求的新杂质，或仅当用作
4、兽药时，未发现有超过VICH指南GL10所描述的兽用新药杂质最低限度要求的新杂质。 每种现存的杂质应在规定的限度范围内，或如果未规定时，应在或低于历史数据的统计上限。 总杂质应在规定的限度范围内，或如果未规定，应在或低于历史数据的统计上限。 每种现存的残留溶剂应在规定的限度范围内，或如果未规定，应在或低于历史数据的统计上限。对于新的残留溶剂，无论在中间体或药物中，应在或低于ICH指南Q3C杂质一残留溶剂中的推荐水 平。或在仅供兽用的中间体/药物中，应在或低于VICH指南最后定稿的GL18杂质一残留溶剂中的 规定值。B. 物理特性的等效性一般情况下，对药物的等效性进行评价时，应考虑的关键因素仅只
5、有药物的两种物理特性，即晶型和 颗粒度。然而，在个别情况下其他的物理性质可能也是很重要的。对于给定的变更，应考虑药物物理性质 的等效性，即将修改后的三个连续批的最后药物与修改前有代表性的三个或多个连续批进行比较，用从每 批检测所获得的数据以证明： 符合已建立的可接受晶型标准，或当没有现存的可接受标准时，在历史数据范围内分离出单一晶型或 晶型的混合物。 满足原颗粒度的分布类型。IV. 变更类型1.场地、规模及设备变更a. 场地变更对于公司自有的设施及合同生产设施，场地变更包括中间体（含最终中间体）生产场地位置的改变。场地变更可能涉及到新合同生产设施的增加或对相关申请中已批准生产设施的重新布置。相
6、对于其他生产步骤而言，将现有生产步骤转移到经批准的设施中进行生产，也应考虑为场地变更。对于不同生产场地的变更应进行报告。在同一生产场地内的变更，则不需要提交给FDA管理当局，并 且也不需要按本文件所述的要求进行等效性测试。除了第I章所叙述的情况或公司已经对当局作出承诺要 这么做之外，对于起始原料供应商的改变不需要提交给FDA管理当局。新场地应有相似的环境控制（如：温度、湿度、交叉污染）。生产设施应按照cGMPs的原则运行。测试文本（如适当的话，提交作为主文件的修订和或在年度报告中提交或作为申请的增补）应包括 新设施的名称和地址。-被转移的生产步骤的简要描述，设备和操作条件的任何变更的摘要，以及
7、在新场地合成路线是相 同的声明。 杂质类型和物理性质的评价。该评价应包括（下同）：杂质变化的报告及分析程序的描述；新场地生产的三个连续批的相关数据；用于对照的历史数据，以 及历史数据源的描述。应提供对任何新的分析程序验证资料的摘要，并且如果现有分析程序超出了其原来 的使用目的时，也应提供验证资料的摘要。若根据变更已建立起任何中间体杂质类型的等效性，那么对药物（杂质）进行检查是没有不必要的。如果对药物进行了检查，且涉及到成品制剂性能的话，那么对其应建立下列等效性：（1）杂质类型， 和（2）物理性质。如果药物的杂质或物理性质之一无等效性，则仍希望继续此变更的申请者，应事前提 交一份经批准的增补材料
8、。当不能建立等效性时，则申请者应考虑此变更效果对药品安全性和有效性方面 （如：杂质确认、生物等效性研究）进行评估。报告形式： 如果场地变更没涉及最终中间体时，则只需提交年度报告。 若场地变更涉及到最终的中间体时，则应及时提交增补生效的变更。b. 规模变更规模变更包括超出了原始申请中批准的中间体（含最终中间体）批量的增加和减少。根据变更的数量级大小，不打算对规模变更进行分级。规模变更不需要提交给FDA管理当局。c. 设备变更更换新设备不需要提交FDA管理当局，即使该设备在已批准的申请中有具体规定。2规格变更（质量标准放宽要做等效性） 本节覆盖了需进一步加工的中间体、原材料（如：溶剂和试剂）以及起
9、始原料等放行规格的变更。同 时本节也包含了关键步骤控制的变更（如：监视反应进程的检测方法或控制反应现象的检测方法）。操作条 件的变更，包含在生产变更下（见第IV.C章）。a. 根据药典变化而进行的规格变更 测试文本应包括：- 变更描述。更新的规格。报告形式：年度报告。b. 提供更好质量保证的规格变更例如： 更严格的可接受标准。 用改进的方法取代现有的分析程序。 与改进的专门分析程序相关的规格修订。 测试文本应包括： 建议变更的理由及对任何新分析程序的简要描述，包括对现有程序改进的讨论。 更新的规格。报告形式： 年度报告c. 其他规格变更例如： 放宽可接受的标准。 删除某检项。 用没有确认的改进
10、新方法替取代现有的分析程序。 与起始原料、试剂或溶剂供应商或级别变更相关的规格修订。 通常，如果属于这种类型的规格变更，应对随后的中间体杂质类型或药物的杂质类型和/或物理性质造成的影响进行评价。 如果非常清楚其不对下游的中间体或药物的质量产生影响，则不必进行等效性评价。 测试文本应包括：- 建议变更的理由及对任何新分析程序的简要描述。- 如果适当的话（见上），应提供杂质类型和物理性质的评价。要求如前所述。如果合适的话，不提供等效性评价的理由。若适当的话，原材料的分析报告书和批放行数据。更新的标准。报告形式： 如果变更效果对杂质类型和/或物理性质没必要进行评价时，则应提交年度报告。 若已证明变更
11、对杂质类型和/或物理性质有影响时，则应提交增补生效的变更。3生产工艺变更 本类变更包含了广泛的与工艺相关的变更。当变更涉及到不同的溶剂、试剂、起始原料或中间体时（亦 可参见第IV.B章，规格变更），要求提供新的规格。a. 不涉及新起始原料或中间体的变更（老原料，换配方） 下列实例可能包括在合成过程、精制过程或返工操作中做出以下类型的一步或几步变更： 单元操作变更（如：在例行操作基础上增加、删除、顺序变更或重复已有的单元操作）。 原料（如溶剂、试剂）或辅料（如树脂、加工助剂）的增加或减少。溶剂组分变更（而不是规格变更中包含的分析程序）。操作条件（如：温度、pH、反应物化学换算方法、时间）。 在大
12、多数情况下都推荐进行等效性证明，但不是全部。测试文本应包括： 变更描述。 如果合适的话，包含新试剂和溶剂的规格，以及供应商的分析报告书。 杂质类型和物理性质的评价。要求如前所述。报告形式：如果在最终中间体之前，证明存在等效性，那么应提交年度报告。 若证明在最终中间体或药物阶段存在等效性，那么应提交增补生效的变更。b. 涉及到不同起始原料和/或中间体的合成路线中的一步或几个步骤的变更（除了最终中间体以外（）新 原料，新配方）测试文本应包括： 变更描述，并附有详细的新合成程序、操作条件和关键步骤及中间体的控制的描述。 足够的新中间体的结构特征数据。- 任何新起始原料和/或中间体的规格。- 对杂质类
13、型和物理性质的评价。要求如前所述。报告形式：如果证明在最终中间体之前存在等效性，那么应提交增补一30天内生效的变更若证明在最终中间体和药物阶段存在等效性，则应提交提前批准增补c. 重新定义某个中间体为起始原料的变更 此类变更常常适用于增加建议的起始原料的商业用途。一般情况下，该建议的起始原料的规格应比中 间体标准更全面（详细）（如：额外的检项和/或更严格的可接受标准）（提高质量标准）测试文本应包括： 建议变更的理由和现行合成程序的概述。 中间体符合当前定义和/或起始原料预期特性的证明。 新的或已修订的标准，重新定义的起始原料的新的或已修订的分析程序的描述，并且如果可行的话，对下游中间体增加额外
14、的检项和/或更严格的可接受标准。 重新定义的起始原料来源清单。 应对新供应商的适用性或对现有供应商修订后的工艺做出评估的描述。 杂质类型和物理性质的评价。要求如前所述。 提供建议的起始原料供应商的分析检验报告书。报告形式： 增补在 30 天内生效的变更。4.综合变更 综合变更，指第IV.A、B和C章中所描述的涉及到不同变更的组合。测试文本应是建议的各 种单个变更总和，并且其报告形式应该是最受限制的。例如：合成路线变更，在最终中间体阶段证 明了等效性（预先批准的增补），和最终中间体生产场地变更（增补生效的变更），它们都应提交作为预先批准的增补，并且申请者应提供两种变更的登记的测试文本。以上译文仅供参考！小结：1. 要做等效性的有：生产场地发生变更2. 质量标准放宽
