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1、手性药物及其不对称合成摘要近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药 物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介 绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手 性药物工业制备中的应用进行了综述。关键词手性药物；制备；不对称合成；不对称催化Chiral Drugs and Asymmetrie SynthesisAbstract: In reeent years ,sinee the asymmetrie synthesis has been used in preparation of the chiral drugs
2、andpharmaeeutiealintermediates ,there has been fast development in preparation of ehiral drugs ,some of whieh has been already synthesed in industry seale . What is ehiral drugs andthe ways to abt ain the ehiral drugs areintrodueed . The methods of asymmetrie synthesis,espeeially asymmetrie catalyti
3、c reaetion used in synthesis ehiral drugs are reviewed .Key words : ehiral drugs ,prepara tion, asymme trie sy nt hesis;asymme trie catalytic synthesis1引言2001年10月10日，瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在 催化不对称反应领域做出突出贡献的3位科学家:威廉诺尔斯，野依良治与巴 里夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性 药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】2手性药物手性药物(c
4、hiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的 药物分子，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体 （enantiomer）。过去多数化学药品是由等量的左旋（S型）和右旋（R型）两种对映 体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相 比，具有疗效好、副作用小等特点3获取手性药物的途径一般可通过从天然物中提取，生物酶合成法和外消旋体拆分法获取手性药 物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合 物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成 为最有希望、最具活力的研究领域。4不对称合成Mor
5、rison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体 中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也 就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产 生不等量的立体异构产物”不对称合成是获取手性药物最直接的方法。不对称 合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜手性 化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂 及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、 手性试剂法及不对称催化法。4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性
6、的，通过这些反 应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸（如酒石酸、乳 酸等）、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于 复杂分子的全合成中。女如美国Scripps研究所的Wong等3报道了利用阿拉伯 糖来合成L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的极其巧妙的方法，堪 称有机合成当中一个巧妙的艺术（图式1）.L-arebinoseOMeBuOOBu EtOH/H2O(4:1)_50C for 3dOH OH NT VOH OH-/ROBuH2O -严,/OHOH OH1.TFA,50CI 2.Ac2O,MeOHOH OHBuO，boh55% over
7、rall yield 99% deOHNH?L-arabinose55% overall yield 90% eft?4.2手性助剂法手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得 到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。以酮类化合物为原料，利 用手性助剂酒石酸酯制备药物（S）荼普生是工业生产的一个实例【4】。 缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS，经重排和水解生成（S）萘普生。ch3oCOORROO3| OHCOOH3COOH1)H22)H3O+S-naproxen 98% ee 70-75%CHOEtCOGlCH3OMPN1)RFRdimethyltartr
8、ateJ 2) Br2COOHHOOCROOCCOQR0HO0OOHch3o4.3手性试剂法09OCH2O0r0CHjOCOOHOH1H2 +2) HQ* S-naproxen98% ee70-75%此方法是用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化试剂的应用。地诺帕明(Denopamine, 13)、异丙基肾上腺素 (Isoproterenol, 14)、沙美特罗(Salmeterol, 15)、福莫特罗(Formoterol, 16) 等0肾上腺素受体激动剂R型异构体的合成方法，其关键步骤是采用R型 的手性噁唑硼烷19,20或21催化2-卤代-取代苯乙酮(17)与BH
9、3THF的立 体选择性还原反应，得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18). 18再经后续反应 可分别制得(R)-地诺帕明(13),97% ee值，(R)-异丙基肾上腺素(14), 96% ee值, (R)-沙美特罗(15), 94% ee值和(R,R)-福莫特罗(16), 94% ee值.(猪，这里,你按顺序重新排下数字，譬如，13就是1, 14就是2X=Cl,Br57,8or 9 .CH3HOHO394% eeHN O Ph64HO IOH2Yield 96%,97% eeYield98%,94% eeHNapNap_N OBBu-n7(R)-Denopamine(R)-Isoprot
10、erenol3(R,R)-Formoterol_N OBCH39(R)-SalmeterolRX 19 ( 20 or 21BH&THF4.4不对称催化反应旳灯Yield 96%, 97% eeNHCHO 16Yield 98%, 94% eeCH321(R)-Salmeterol在不对称合成的诸多方法中，最引入注目的是不对称催化法【】 它具有手 性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，是最有希望、最有前途 的合成手性药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催 化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化 学计量不对称合成那样消耗大量的手性
11、试剂，日本高砂（Takasago）公司利用BINAP-Rh催化的亚胺不对称异构化反应技术，在19831996年间已生产了近三 万吨薄荷醇及其中间体，而消耗掉的手性配体仅250Kg15。另外，不对称催化 反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛，价廉易得，立体选择性好，即可生成 R-异构体也可生成S-异构体，可适用于生产不同需要的目的产物。目前，已进 行研究不对称催化氢化、不对称氧化、金属催化的不对称合成、不对称傅克烷基 化反应等多种不对称催化反应。4.4.1不对称催化氢化第一个通过不对称催化反应（见图）合成的商品药物是诺尔斯采用Rh （R ,R）-DiPAMP） COD +BF-为催化剂，从非手性的
12、烯胺出发,经过一步催化不对称4氢化反应和一步简单的酸性水解反应而得到L-Dopa （治疗帕金森综合症的有效 药物）6。而野依良治与合作者发现的手性双膦配体BINAP，其中任何一个 对映体与铑（I）的配合物都比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明 显更强的活性。95% ee(R,R)-DIPAMP不对称催化第一个工业化例子,L-Dopa (Alonsanto, 1975)4.4.2不对称催化氧化1980年，夏普莱斯及其合作者发现:在少量四异丙氧基钛和光学纯的酒石酸二烷基酯存在情况下，叔丁基过氧化氢能够高度立体选择性地将烯丙醇中的碳碳 双键环氧化得到环氧醇(一类活泼的手性中间体)，可用于生产治
13、疗心脏病的心得 安等药物。Et4.4.3不对称傅克烷基化反应吲哚骨架广泛存在于3000多种天然产物和40多种具有不同药效的药物中。MacMillan小组【8】报道了用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与a ,0 -不饱和醛的高 对映选择性的傅克烷基化反应（这个我自己画好了）20m%3-TFACH Cl -i-PrOH-876,19hCH382% yield92% eeCH3H CH3C 82%yield 92%eeh3c” ?O20mol%3-TFACH2Cl2-i-PrOH-87C,19h4.4.4过渡金属手性催化剂催化的不对称合成用金属镱催化的具有高度对应选择性的比吉内利（Biginelli ） 9
14、反 应.Monas trol （4-（3-羟苯基）-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4 -四氢化-4H-嘧啶-5-羧 酸乙基酯）是迄今一直的唯个具有细胞渗透性的分子，能够有效地抑制病变细胞的分列运动，引领了抗癌药物的发展。在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素 混合的比吉内利冷凝液中加入Yb（OTf）催化剂反应制得。33-(OH)-C6H4CHO + S nh2 八 nh2Yb(OTf)3,HCLTHF,RTEtO2C 厂 nMe N SHHyield 80%, ee 99%HCLXH+ ArCHO +entryArRX yield, %bG6, %”config.1*EtO8790RT2FiS8199用Qhtp:/d o ntft 日 rtm 亡itera tu monline.c omonO/a cti o n/sh owlma g e?d oi=10.1021/j aO56Clr?492f&i Na m e= master.i m g -004. pn g &w=28887R*539&h=23197
