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1、实验室检验结果超标和超趋势结果调査管理规程编写/修订人/日期年 月曰部门/姓名品质部/第一审核人/日期年 月曰部门/姓名品质部/第二审核人/日期年 月曰部门/姓名品质部/批准人/日期年 月曰部门/姓名质量受权人/执行日期2018年04月26日颁发部门品质部分发部门品质部签收/日期：一、目的：建立和实施实验室调查的规范操作规程，使实验室产生的超标和超趋势数据从发生、调 查、重新检测及报告最终结果的一系列调查过程清晰、完整并充分，确保检验数据可靠、有 效。保证原因分析、纠正和预防措施能有效防止上述异常情况的再次出现，并提供质量改进 的决策依据。二、范围：适用于本公司实验室的所有岗位和检测分析的全过
2、程出现的超标和超趋势结果的调查 与处理。三、职责：1、检验员：严格按操作规程操作，积极配合调查，如实、准确的反应情况，按要求做好 附加测试或取样复测；2、QC 主管或调查员：负责初步调查并及时报告，依据处置意见，负责实验室调查的具 体实施。3、QC 经理：根据初步调查结果，制定处置意见，跟进处置结果并提交调查报告。4、QA：监督调查过程的具体实施及调查报告复核。5、品质部经理：负责审核调查报告，必要时参与和跟进实验室调查。四、内容：4.1 术语：超标检验结果(00S)：即OOS (Out of Specification),是指检验结果不符合既定质 量标准或可接受标准，如已申报或批准的法规注册
3、标准、官方药典标准和/或公司内部建立 的标准/指标。超趋势检验结果(OOT):即OOT (Out of Trend)，是指检验结果虽然符合标准规定， 但同此类检品历史上的典型的检测结果不一致。例如：某检品含量历史上典型值为98.0 102.0%,但此次测定结果为97.5%，即出现了一次超趋势检验结果。本规程的OOT包括超 警戒线或行动线的检验结果。重新检验(Retesting)：指用第一次所取的样品的一部分按同一方法重新制备所得的样 品，或用最初检验原液，由另一名熟练的检验人员进行的化验分析，必须做平行样。如果药 典对具体方法有相应的规定，应遵循药典的相关规定。重新取样(Resamping)：
4、指当出现样品检验不合格需要重新检验，但样品不充足、已取 样品不具有代表性或已证明原始样品受到污染时，按规定的取样规程，从同一批号样品中重 新另取第二组样品。附加检验：为确认或排除造成超标(OOS)、超常(OOT)或其它异常情况进行的检验。实验室检验结果超标及超趋势编号：为OOS/OOT-2017-XXX,其中OOS指代检验结果 超标，OOT指代检验结果超趋势，2017表示年份，XXX从001-999，表示2017年的OOS 或OOT序号，OOS和OOT的序号分别给与。4.2 操作程序：4.2.1 通则4.2.1.1 不符合要求的检测结果在实验室的检测中不可避免。出现此类情况，需通过一个 详细地
5、、记录完整地并有科学依据的调查来找到。实验室调查的目的是确认这些不符合要求 的结果的有效性，而不是简单假设这些检测结果由实验室错误操作导致，在任何额外测试前， 现有的数据和测试条件必须经过充分地调查。421.2实验室的调查分为初步调查（阶段I）和全面调查阶段II）,初步调查阶段是确 认检验是否采用合适的标准、方法、溶液配制、仪器状态或设置、计算等明显的实验室错误 的调查。如果有明确的原因证实是实验室错误造成的,则初步调查的结论为“原始的不符合 要求的检验结果被判定无效”。这种情况下,不需要开展全面调查。如果非明确原因证实是 实验室错误，则需要扩大到实验室的全面调查，即阶段II。4.2.2实验室
6、调查的启动4.2.2.1 QC 实验员在测试准备阶段发生的任何错误，包括检测中途断电、样品溶液洒出、 样品溶液颜色异常、培养基被污染、未按照操作规程进行检验等，在检测过程中如果发现仪 器异常，如泵泄漏、温度超出范围、系统适应性不合格、实验用气中断或泄露、仪器方法设 置不当导致的序列中断等，均应停止工作，报告实验室主管，并按照XYK/SMP-QA0007偏 差管理规程的规定进行处置。4.2.2.2 如果4.1.2.3 中提到的异常或在检测未完成时出现的类似情况发生时，偏差原因 明显，则无需开展实验室调查，且无需开展后续明显会得到不符合要求的结果的检测。最初 做的工作被判定无效并在检验记录及仪器使
7、用记录上备注,并得到实验室主管及QA的批准 后重新准备测试。4.2.2.3 当 QC 人员发现任何超标或超趋势检验结果时，应如实完成检验记录，并立即 向QC主管或经理报告，未经允许不得擅自进行复验，QC主管通知QA人员，申请填写实 验室调查通知单，于1个工作日提交QC经理。QC经理给出初步处理意见，并决定是否启 动实验室调查。当检测结果的复核人、QC主管或经理对某一合格结果产生质疑时，也可安 排进行相应的调查。4.2.2.4 在发现实验室偏差的同时，质检员应停止该批样品的其他检验，在规定的储存 条件下保留剩余的样品和试剂等物料，并立刻记录设备编号和仪器参数等信息，以便调查。4.2.2.5 所有
8、无效的数据都应该保留在合适的文件中以确保在测试结束后的最终审阅。 保留所有的测试溶液直至最后的检测结果被计算出来，一旦出现超标、超趋势或其它异常结 果，不能丢弃检验过程中的任何溶液、试剂、玻璃器皿或其他辅助器具（如一次性的过滤器、 针头、 HPLC 进样瓶等）。4.2.3实验室初步调查阶段（阶段I）4.2.3.1 QC主管或调查员接到QC经理签署意见的实验室调查通知单后，依据相应 的OOS、OOT结果调查表与检验员沟通，复核全部的计算过程，包括自动计算的过程， 来判定计算是否准确。复核所使用的方法包括玻璃器皿、试剂、样品溶液和标准溶液等，确 保所有工作按照规定的程序来做。复核使用的设备和仪器确
9、保它们在校验有效期内，参数和 条件按照操作规程或作业指导书设置并且运转正常。根据需要确认检验员的培训记录。4.2.3.2在阶段I的调查中可尝试对原始样品溶液做推断性调查测试来推断和排除产生 的原因，但不允许在没有明显的可疑证据的支持下进行原因的推断并盲目进行推断性测试， 可包括但不限于如下工作：-对原溶液进行重新测试或重新进样来判定仪器是否操作正常； -将原溶液重新倒入进样瓶来判定溶液是否均匀；-需要的话，将原溶液重新过滤来判定是否是由于过滤的错误； -重新稀释原储备液来判定是否存在稀释错误，或样品在最初配制过程没有全部溶解。4.2.3.3如果阶段I调查已判定出原因，则原始结果被判定为无效则无
10、需进行阶段II调查。如果未找到明确原因，则按照调查程序进入调查阶段II。423.4如超标或超趋势结果是可预期的（如稳定性考察），则第I阶段的调查可以适当 简化，并进行推断性调查测试或经QC经理批准后取样复测。4.2.3.5 对于不同类型的检测项目，具体的复测要求，按照4.2.5 的规定执行。如复检结 果再次出现OOS或OOT,则立即执行阶段II调查，并通知QA,扩大到生产调查。423.6阶段I涉及的OOS、OOT结果调查表、推断性测试记录、实验室OOS、OOT 结果调查报告等文件记录均应如实填写，并形成阶段性调查结论，作为是否开展阶段II调 查的依据。4.2.4.7 根据调查的必要性，对检验样
11、品、临近检测、分析人员和方法历史（包含分析 方法验证与积分方法调整）进行影响性评估。复核所有与被调查批次在同期检测的其它合格 批次或该批次相关的中间体检测（如同一个检验员在同一天，或同一台设备，用同样标准品 检测的批次）来判定这些批次有没有被影响。如果复核后判定这些批次无潜在影响，则这些 批次无需另外展开调查。423.8实验室第I阶段的调查应当在5个工作日内完成，无论是否得出结论，均应提 交调查报告或小结，报QC经理审批，并判定是否需要开展阶段II的调查或延长阶段I的调 查时间。4.2.4实验室全面调查阶段（阶段II）：4.2.4.1 一旦QC经理批准开展阶段II的调查，应同时判定是否需要开启
12、生产偏差调查， 并报告QA主管。4.2.4.2实验室阶段II调查应进行扩展性评估，以判定所有临时的或者最终的原因的范 围，不一定局限于OOS或OOT检测本身，扩展性评估需要包含但不限于以下内容：a. 相关产品的实验室调查历史，包括不合格的历史；b 物料供应商的不合格品和退货历史；c. 所有实验室调查的批次历史；d. 相关方法的测试历史和相关实验室调查；e. 所使用设备的检验和维保历史；f. 测试过程中用到的标准品和试剂；g. 实验员的历史，包括进行实验室调查、培训及上岗资格等。424.3.实验室的阶段II的调查如需采用推断性测试或分析作为主要调查手段，其附加 测试应有一定的针对性，需要制定测试
13、计划或方案来测试有“疑点”之处，而不是简单的复 测。推断测试的方法或程序允许超出 SOP 的规定或检测方法的范围，如进行过滤实验、超 声实验等。测试计划应阐述复测的理由（“疑点”），需要进行的额外测试，可接受标准和怎 样处理结果等内容。测试计划应由QC主管和QA批准后实施。并作为附件包含在调查报告 中。4.2.4.4 QA收到开启生产偏差调查的通知后，应要求其他相关部门启动生产偏差调查以 查找是否存在生产上的原因，处理程序应参考偏差调查程序，并能与实验室调查交叉追溯。4.2.4.5 实验室调查确认原始结果有效，则不需进行复测且报告原始结果作为最终测试 结果。调查过程中产生的其它检测结果列在实验
14、室调查报告中供QC经理及QA审阅并作为 最终处理的有效证据，由品质部经理批准。4.2.4.6实验室调查如果能确切证明OOS或OOT由实验室错误导致，原始检验结果确认 无效，则QC经理审核后安排复测，并通知QA。如需重新从仓库或车间取样检测，需经QA 经理或品质部经理批准。4.2.4.7 如调查未找到实验室的明确原因，因尽可能去找到最可能的根本原因并记录。 同时安排双人或双仪器复测，根据复测结果并结合调查过程中的各种可能因素及推断性实验结果做出完整透彻、不带偏见并有科学依据的结论。4.2.4.8 所有实验室调查需要在30 个工作日内完成，如果无法按时完成，应写明原始的 调查计划完成日期，新的计划
15、完成日期以及需要延迟的理由，由QC经理批准，QA审核。4.2.5 复测及结果判定4.2.5.1 复测应该在采取适当的整改措施后进行，这些整改措施包括重新培训分析人员， 把运行不正常的设备移除使用、更换柱效降低的色谱柱等。4.2.5.2 一般情况下，除非证明样品被污染、没有足够数量来支持复测、原样被怀疑不具 有代表性，应采用原始实验样品进行复测。对于进行色谱或光谱分析的检测项目，如果排除 了样品制备的错误，则复测应采用同一个样品溶液，如错误的原因是由于样品的制备，则应 从原始的实验室样品来制备新样进行复测。4.2.5.3 调查确认由于确切的实验室错误导致原始结果无效，在排除异常完成整改后， 由原
16、检验人员完成复验（必要时检验两次），以复验结果报告即可。如调查未发现确切原因 并且不能排除存在实验室偏差可能性时，应按照如下原则进行复检：a. 含量分析 两个人实验员各制备 3 份样品测定并计算结果，6 份样品的 RSD 应小于 2.0%，两个实验员的测定结果的相对偏差应小于0.3%。最终报告的结果值为6 份样品结果 的平均值。b杂质和残留溶剂分析两个实验员分别制备3份样品测定并计算结果,6份样品的RSD 应符合方法验证时的重复性RSD要求，最终报告的结果为6份样品结果的平均值。c. 其他分析（pH，干燥失重，堆密度，水分等）两个实验员分别制备三份样品测定并 计算结果，6份样品的RSD应小于2%,最终报告的结
