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1、精选优质文档-倾情为你奉上第一节 概述依托西布(Etoricoxib)，又名Arcoxia，MK 0663，化学名为5-氯-6-甲基-3-4-(甲磺酰基)苯基-2,3-双吡啶；其英文化学名为5-chloro-6-methyl-3-4-(methylsulfonyl)phenyl-2,3-bipyridine.CAS-33-4C18H15ClN2O2SWeight:358.5 依托西布(Etoricoxib， 1)开发单位 美国Merck Sharp Dohme首次上市时间和国家 2002年6月， 美国性状 白色固体药理作用 用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物合
2、成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶主要的cox的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6-甲基-3-4-(甲磺酰基)苯基-2,3-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。适应症 缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛(包括下腰痛)，缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。第二节 合成路线及评价依托西
3、布的合成方法主要有以下几种：1路线一 1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备将氯乙酰氯50时加入DMF中，将混合物加热到70得到透明黄色的溶液。将POCl3以5mL/h的速度加入，保持温度在70，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10下1小时内将反应混合物与5N NaOH同时加入60六氟磷酸与5N NaOH的水溶液中将反应瓶用DMF冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热到70重结晶。冷却到0，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2(78%)。1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制备低于
4、-7温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb酰胺(3)产率将减少到小于0.1，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有1当量10的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH4)MgCl3为微溶盐。猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改进的工艺可得到产率95%质量分数为25的Weinreb酰胺溶液。1.3 1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-4-(甲硫基)苯基-乙基酮(4)的制备在镁的甲苯(4L)混悬液
5、中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于36，将格氏溶液转移至Weinreb酰胺的甲苯(1.7L)中，保持温度低于-10。混合物熟化1h，然后加入水制乙酸(50wt%)猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2)提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80的分离产率。Mp.111-113。1.4 1-(6-甲基-3-吡啶基-2-4-(甲磺酰基)苯基-乙基酮(5)的制备55下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO4的水溶液。2h内加入30%aq的过氧化氢，0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率89。1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基
6、) -6 -甲基2,3 -双吡啶(1)的制备0时在2的无水THF混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK的THF溶液。室温下搅拌黄色悬浮液45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min，在2530及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA的THF溶液中，混合物搅拌45min，将NH4OH加入，所得黑色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得1为白色固体，产率94。1H NMR (400 MHz CDCl3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d,
7、 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for
8、C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较高。2. 路线二 在乙酸中用Br2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd(PPh3)4和Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-4-(甲硫基)苯基吡啶8。用OSO4将8氧化成砜9，然后用NaNO2，HCl处理，POCl3氯化成10。5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理
9、得硼酸锂盐12。最终10与12在Pd(PPh3)4下缩合得依托西布1。该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd(PPh3)4，价格昂贵，不易与产物分离，难以用于工业大生产。3. 路线三用S8和morpholine将4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-4-(甲磺酰基)苯基乙酸乙酯14。14与6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCl的THF中缩合成酮砜5。最终，将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，适合工业化生产。第三节 依托西布的生产工艺流程图本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依
10、托西布的生产工艺流程。一、2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备 50DMF 3 氯乙酰氯 H2O POCl3 70 1 5水，2-丙醇 60aqHPF6 NaOH DMF 4 10 化合物（2） 接真空 接真空 21反应釜2过滤器3水洗釜4结晶器5干燥器二、(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制备2甲基5吡啶甲酸甲酯 HNMe(OMe) TolueneI-PrMgCl，乙酸淬灭 -7 1化合物（3）三、1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-4-(甲硫基)苯基 -乙基酮(4)的制备化合物3 Mg/Toluene/THF 4甲硫基苄氯 Toluene熟化1h，乙酸猝灭 乙酸异丙酯/庚烷 3 -10 2 4化合物（4）1，2反应釜3萃取釜4结晶器四、1-(6-甲基-3-吡啶基-2-4-(甲磺酰基)苯基 -乙基酮(5)的制备 (4)H2SO4/MeOH 水洗0.1%Na2WO4, H2O2水 1 355接真空 4 2化合物（5）1反应釜2过滤器3水洗釜4干燥器五、5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6 -甲基2,3 -双吡啶(1)的制备T-BuOK， THF(2) 10AcOH, TFA 2NH4OH2530 冷却至室温N2 3目标产物（1）1反应釜2沸腾釜3分离釜第三节 三废的处理u 废水处理本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性
