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1、纳米药物制剂的现状与未来 在药剂学中纳米粒的尺寸界定在11000纳米之间。药剂学中的纳米粒可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。 纳米粒制备技术 纳米粒制备的关键是控制粒子的大小和获得较窄且均匀的粒度分布，减少或消除粒子团聚现象，保证用药有效、安全和稳定。毫无疑问，生产条件、成本、产量等也是综合考虑的因素。目前发展的纳米粒制备技术可分为3类，即机械粉碎法、物理分散法和化学合成法。除传统的一些机械粉碎设备的改进，如振动磨、气流粉碎机、超声喷雾器等外，也开发了一些新的
2、机械粉碎技术，如超临界流体技术、超临界流体液膜超声技术、高压均质法气穴爆破技术等先进技术及相关设备。 不同的制备技术和工艺适合于不同种类纳米粒的制备。例如，熔融分散法主要用于固体脂质纳米粒（SLN）的制备；溶剂蒸发法、乳化溶剂扩散法等物理方法可用于纳米混悬液或假胶乳的制备；而利用聚乳酸（PLA）、聚丙交酯乙交酯、聚氨基酸、壳聚糖等作为疏水链段，利用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）聚氧丙烯等作为亲水链段，合成具有表面活性的嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中溶解并形成纳米胶束；将含有壳聚糖PEG嵌段共聚物的水溶液与聚阴离子化合物三聚磷酸钠的水溶液混合，由于相反电荷的结合而凝聚成纳米粒等。 纳米粒
3、的应用 1.改善难溶性药物的口服吸收在表面活性剂和水等存在下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于包括口服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性。通过对附加剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药。纳米粒可以提高药物溶出度，也可以提高溶解度，还可以增加粘附性，形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等。 2.靶向和定位释药纳米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点，这些特点均有利于增加药物的靶向性，是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好载体。用聚山梨酯80对纳米粒进行表面修饰，显著提高了药物的脑内浓度，改善了脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治
4、疗有效性。口服给予纳米脂质体、聚合物纳米粒，能增加其在肠道上皮细胞的吸附，延长吸收时间，增加药物通过淋巴系统的转运和通过肠道Payers区M细胞吞噬进入体内循环等。 3.生物大分子的特殊载体研究纳米载体携带大分子药物增进其吸收、稳定和靶向有良好的发展前景。作为生物大分子的载体，纳米粒可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径，适合多肽与蛋白质、DNA、齐聚寡核苷酸、基因治疗等各类治疗药物。对于口服或肺吸入的多肽药物而言，改善纳米粒的黏膜粘附性质有助于改进有效性和延长作用时间。对于基因治疗，纳米粒还有其他优点。纳米粒不仅包含稳定的基因片段，防止基因的不稳定性，还能够同时包合某些导靶片断及其他辅助成分，
5、提高靶向性，提高基因进入细胞内的穿透性或者提高由于刺激受体产生的细胞内吞作用等。 纳米粒的类型 1.纳米脂质体粒径控制在100纳米左右、并用亲水性材料如聚乙二醇进行表面修饰的纳米脂质体在静脉注射后，兼具长循环和隐形或立体稳定的特点。对减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用。纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物的口服吸收以及其他给药途径吸收的载体，如透皮纳米柔性脂质体和胰岛素纳米脂质体等。 2.固体脂质纳米粒与以磷脂为主要成分的脂质体双分子层结构不同，固体脂质纳米粒（SLN）是由多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体
6、颗粒。SLN性质稳定，制备较简便，具有一定的缓释作用，主要适合于难溶性药物的包裹，用作静脉注射或局部给药。它可以作为靶向定位和控释作用的载体。 3.纳米囊和纳米球主要由聚乳酸、聚丙交酯乙交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成。可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物。根据材料的性能，适合于不同给药途径如静脉注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的缓控释作用。口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料制备，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。 4.聚合物胶束这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体。有目标地合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同时具有亲水性基因和疏水性基因，在水中溶解后自发形成高分子胶束，从而完
7、成对药物的增溶和包裹。因为其具有亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不同性质的药物，亲水性的外壳还具备“隐形”的特点。目前研究较多的是聚乳酸与聚乙二醇的嵌段共聚物，而壳聚糖及其衍生物因其优良的生物降解特性正在受到密切关注。 5.纳米药物在表面活性和水等附加剂存在下，直接将药物粉碎加工成纳米混悬剂，通常适合于包括口服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性。通过对附加剂的选择，可以得到表面性质不同的微粒。特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药。 将来的纳米药物制剂 1.智能化的纳米药物传输系统如超小型的血糖检测系统，通过植入皮下监测血糖水平，可适时准确地释放出胰岛素。一种称之为“微型药房”的
8、微型芯片，具有上千个小药库，每一个小药库里容纳25纳升的任何药物，装有“智能化”的传感器，可以适时和适量地释放药物。一种仅有20纳米左右的“智能炸弹”，可以识别出癌细胞的化学特征，进入并摧毁单个的癌细胞。 2.人工红细胞设计一种装备纳米泵的人工红细胞，携氧量是天然红细胞的200倍以上。当因心脏发生意外，突然停跳时，可将其注入人体，提供生命赖以生存的氧。这种“细胞”是个约1微米大小的金刚石的氧气筒，内部有1000个大气压，泵动力来自血清葡萄糖。它输送氧的能力是同等体积天然红细胞的236倍，并维持生物活性。 3.纳米生物药物输运利用纳米技术把新型基因材料输送到已经存在的DNA里，而不会引起任何免疫
9、反应。树形聚合物是提供此类输送的良好候选材料。因为它是非生物材料，不会诱发病人的免疫反应，没有形成排异反应的危险，所以作为药物的纳米载体，携带药物分子进入人体的血液循环，可使药物在无免疫排斥反应的条件下，发挥治病的效果。 4.捕获病毒的纳米陷阱树形聚合物还可用于制备能够捕获病毒的纳米陷阱。纳米陷阱的原理是装载有与病毒结合的超小分子，使病毒丧失致病能力。例如，人体细胞表面含有硅铝酸受体结合位点，而病毒则可能具有硅铝酸受体。把能够与病毒结合的硅铝酸位点覆盖在陷阱细胞表面，当病毒结合到陷阱细胞表面时，就无法再感染人体细胞。这样，在病毒感染细胞之前就可将其捕获。陷阱细胞能够繁殖，由外壳、内腔和核三部分
10、组成。可以将它的内腔充填药物分子，它能够被直接送到肿瘤内。研究者希望发展针对各种致病病毒的特殊陷阱细胞和用于医疗的陷阱细胞库。 5.分子马达分子马达是由生物大分子构成，利用化学能进行机械做功的纳米系统。驱动蛋白、RNA聚合酶、肌球蛋白等都是天然的分子马达，参与胞质运输、DNA复制、细胞分裂、肌肉收缩等一系列重要生命活动。分子马达包括线性和旋转式两大类。其中线性分子马达是将化学能转化为机械能，并沿着一条线性轨道运动的生物分子，主要包括肌球蛋白、驱动蛋白、DNA解旋酶和RNA聚合酶等。典型的旋转式分子马达是F1ATP酶。F1ATP酶与纳米机电系统的组合已成为新型纳米机械装置，可完成在血管内定向输送药物、清除血栓、进行心脏手术等复杂工作。中国医药报2002.9.3 文/平其能
