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1、IL12、IFN与复发性流产的相关性研究【摘要】目的：测定复发性流产（RSA）患者血清IL12、IFN水平，探讨IL12和IFN与复发性流产发病的关系。方法：采用酶联免疫吸附法检测RSA患者30例(RSA组)， 血清IL12、IFN水平，并以正常早孕妇女25例 （NEP组）及健康未孕妇女25例（NNP组）作为两个对照组。结果：RSA患者血清IL12、IFN水平显著高于正常早孕妇女及正常未孕妇女（P0.05），且两者水平呈正相关性（r=0.580,P0.05）。复发性流产患者流产次数与血清IL12和IFN水平差异无显著性（P0.05）。结论：IL12和IFN在复发性流产发生机制中起一定的作用。
2、【关键词】 流产 习惯性白细胞介素12 干扰素型 WANG Guohua, ZUO Changting, WANG Lijun (Department of Obstetrics and Gynecology, Shandong Provincial Hospital, Shandong University, Jinan 250021, Shandong, China) ABSTRACT Objective: To explore the correlation between levels of interleukin12(IL12) and interferonγ(IFN&g
3、amma;) and recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods: Thirty patients with RSA( the RSA group), twentyfive normal early pregnant women (the NEP group) and twentyfive normal nonpregnant women( the NNP group) were enrolled in this study. The serum concentrations of IL12 and IFNγwere determin
4、ed by enzymelinked immunosorbant assay(ELISA). Results: Levels of IL12 and IFNγ were significantly higher in the RSA group than in the other groups(P0.05). Conclusion： IL12 and IFNγ may play an important role in the occurrence of RSA. KEY WORDS Abortion, habitual; Interleukin12; Interfer
5、on type60%1。引起RSA的原因复杂，除染色体、内分泌、感染、内生殖器官解剖异常外，仍有60% 70%的患者病因不明。随着生殖免疫学的发展，特别是Th1/Th2型细胞因子的发现，为RSA的免疫学发病机制研究开辟了新的途径。近年来IL12、IFNγ在妊娠中的作用越来越受到重视，但大部分研究都集中于与妊娠期高血压疾病的关系上，而在复发性流产中的作用却很少有报道。本研究对RSA患者血清IL12、IFNγ的水平进行测定，以深入探讨其与RSA的关系，为临床工作提供帮助。 1 资料与方法 1.1 资料 选取2006年4月至2006年10月在山东省立医院妇产科门诊、生殖中心就
6、诊出现流产症状的RSA患者30例，临床确诊为难免流产(包括B超示无原始心管搏动)。孕6 12周，其中流产次数2次者19例，≥3次者11例。所有RSA患者夫妇染色体核型、妇科检查、内分泌检查、TORCH、抗心磷脂抗体及抗核抗体等均无异常。选择同期就诊要求终止妊娠的25例正常健康早孕妇女及健康查体的25例健康未孕妇女作为对照组。3组研究对象既往无心、肝、肾病史，年龄无显著性差异（P0.05）。正常早孕组与RSA组比较，孕周无显著性差异（P0.05）。 1.2 方法 1.2.1 标本收集 RSA组与正常早孕组分别于自然流产发生及人工流产时各抽取静脉血2?ml,正常未孕妇女于健康查体时抽取静脉血
7、2?ml，1?h内4?,3?000?r/min离心10?min分离血清，标本应清澈透明，避免溶血标本，-20?冰箱保存，待集中测定IL12和IFNγ。 1.2.2 检测方法 采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（enzymelinked immunoassay, ELISA）测定血清各细胞因子的含量，IL12、IFNγ检测试剂盒测定过程按试剂盒说明书进行。 1.3 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件，结果用2 结 果 2.1 RSA患者与各对照组血清中IL12、IFNγ的水平 RSA组患者血清中IL12、IFNγ的水平均明显高于NEP组及NNP组（
8、P0.05）,见表1。 3 讨 论 胚胎对于母体而言属于一种同种异体移植物，妊娠成功有赖于胎儿母体间的免疫平衡。若妊娠期母体免疫功能变化，母胎间的免疫平衡被打破，则表现为对胎儿排斥免疫增强， 此可能是病理性妊娠如流产、妊高征发病的一个重要因素。辅助T细胞（Th）在妊娠免疫中发挥重要作用，Th细胞根据分泌的细胞因子类型不同分为Th1和Th2两个亚群，Th1型细胞因子促进巨噬细胞活化、细胞毒作用，主要介导细胞免疫反应。Th2型细胞因子主要介导体液免疫反应，抑制免疫炎症，具有免疫营养作用。大量研究发现成功妊娠是一种Th2现象，Th2型细胞因子水平占优势；而妊娠失败、复发性流产发生时，Th1型细胞因子
9、水平升高，发挥免疫杀伤作用。 IL12主要由抗原呈递细胞如单核巨噬细胞、B淋巴细胞等产生，是白介素家族中近年发现的新成员，属于Th1型细胞因子，在介导机体对抗原的免疫排斥过程中起重要作用。近年来已有学者对IL12在妊娠期高血压疾病中的表达进行研究，但其结果报道不一。关于IL12与复发性流产关系的研究国外已有些报道，而国内目前尚未见报道， Wilson等2对50例有复发性流产病史的未孕妇女及25例正常未孕妇女血清中的IL12,IFNγ等水平进行研究，发现流产患者血清IL12,IFNγ水平显著高于对照组， Hayakawa等3将IL4或/和IL12刺激的BALB/C未孕小鼠
10、的脾细胞转移到与C57BL/6或BALB/C雄性小鼠交配的BALB/C怀孕小鼠身上，结果导致胚胎吸收及以高血压、蛋白尿为特征的肾小球肾炎。IL12在复发性流产患者表达水平的变化，本研究为国内首次报道，研究结果表明复发性流产患者外周血血清IL12水平显著高于正常早孕妇女及正常健康未孕妇女，从而推测IL12参与了自然流产的发生发展过程。其机制可能为通过其下位因子IFNγ抑制滋养层生长，促进TNF介导的滋养层细胞凋亡，使单核细胞转化成具有细胞毒性作用的淋巴因子，激活杀伤细胞损害胎盘组织，增加NK细胞表达分子IL2Ra,TNFR,CD56,CD11a,CD25等，使NK细胞转化成具有杀伤滋
11、养细胞作用的表型，促进NK细胞产生IFNγ、TNF等可溶性血管生成抑制因子。 IFNγ由活化淋巴细胞分泌，亦属于Th1型细胞因子。李昭荣等4对54例RSA患者血清及蜕膜组织中IL2、IFNγ的含量进行测定，结果表明RSA患者血清及蜕膜组织中IL2、IFNγ的水平均高于正常对照组，Daher等5亦发现RSA患者外周血IFNγ水平显著高于正常未孕妇女。本研究结果显示，RSA患者血清IFNγ水平显著高于正常妊娠妇女及正常未孕妇女。体外研究证明，IFNγ可抑制滋养层细胞的生长。与TNFα协同，可抑制胚胎和胎
12、儿的生长发育，IFNγ还可增强TNFα致滋养层细胞凋亡的作用。同时IFNγ及TNFα可诱导内皮细胞、滋养细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达，进而促进白细胞的黏附和激活，造成滋养细胞受损。 IL12是IFNγ的上位因子，诱导IFNγ表达，IFNγ可促进IL12的产生，IL12和 IFNγ之间形成正反馈途径，本研究结果显示IL12 与IFNγ之间呈正相关关系。此外，我们还对流产次数与各细胞因子水平的关系进行分析，发现两者之间无明显差异，可能与样本量较少有关，有待扩大样本，进一步讨论。 总之
13、，本研究不仅发现IL12 和IFNγ水平升高与复发性流产的发生有关，与国外Wilson等2,6的研究一致。此外，我们还进一步对IL12与IFNγ的相关性及两者水平与流产次数的关系进行了研究，使人们对复发性流产特别是不明原因复发性流产的发病机制有了更深一步地认识，人们可以通过监测孕妇外周血血清IL12 和IFNγ水平，预测流产的发生并为其临床防治措施提供依据。已有学者尝试在小鼠体内注射IFNγ抗体来改善流产状况，已取得初步效果，但对其临床安全性的评价仍有待进一步证实。【参考文献】 1ZK(#周吉海, 谭季春译. 习惯性流产治疗的最新进展J. 日本医
14、学介绍,1997,18(10):471472.2Wilson R, Jenkins C, Miller H, et al. Abnormal cytokine levels in nonpregnant women with a history of recurrent miscarriageJ. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004, 115(1):5154.3Hayakawa S, Fujikawa T, Hideoki F, et al. Murine fetal resorption and experimental preeclampsia are induced by both excessive Th1 and Th2 activationJ. J Reprod Immunol, 2000, 47(2):121138.4李昭荣，韩香，吕海侠,等. Th1/Th2型细胞因子与反复自然流产的关系J. 西安交通大学学报,2006,24(3):255257.5Daher S, Karia de Arruda Geraldes Denardi K, Blotta MH, et al. Cytokines in recurrent pregnancy lossJ. J Reprod Immunol, 2004, 62(
