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1、微生物天然产物数据库的建立及应用【关键词】 ,微生物天然产物；,数据库；,MDL,ISIS,Base化学信息管理系统摘要： 微生物天然产物数据库(microbial natural products database，MNPD)是由中国医学科学院医药生物技术研究所和创腾科技有限公司联合开发，在MDL ISIS Base化学信息管理系统上构建的综合性天然产物数据库。包括15000多个微生物天然产物的来源、制备、理化性质、二维和三维化学结构、生物活性和原始文献等信息资料，可用于微生物天然产物的信息查询、总结性检索和计算机辅助药物分子设计研究。微生物天然产物数据库是医药领域科研工作者开展药物研发及相
2、关工作的重要工具。本文简要介绍了数据库的开发历程、组成、功能及一些应用实例。关键词： 微生物天然产物； 数据库； MDL ISIS Base化学信息管理系统Development and application of microbial natural products databaseJiang Wei, Si Shuyi, Chen Xiangping, Wang Lin, Zhuang Xiliang,Zou Jian, Chen Hongshan, Cao Lingxiao, Feng Hua and Chen Li (Institute of Medicinal Biotechnol
3、ogy, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College, Beijing 100050;NeoTrident Technology Ltd., Beijing 100080)ABSTRACT Microbial natural products database (MNPD) is an integrated chemical compounds database containing abundant information of origin, preparation, physiochemical pro
4、perties, 2D and 3D structures, biological activities and literature sources of over 15000 microbial secondary metabolites. MNPD is constructed on the basis of MDL ISIS Base scientific information management system. It is not only useful to the search and investigation of known microbial natural prod
5、ucts and computer aided drug design, but also has become a valuable tool for new drug discovery and development. This paper mainly introduces the development, construction, function and general applications of MNPD.KEY WORDS Microbial natural products; Database; MDL ISIS Base微生物天然产物数据库(Microbial nat
6、ural products database，MNPD)是中国医学科学院医药生物技术研究所和创腾科技有限公司(NeoTrident Technology Ltd.)联合开发的关于微生物来源天然产物信息的综合性数据库。MNPD利用MDL ISIS Base化学信息管理系统进行构建，在数据库设计和内容采集上借鉴了多个已发布的天然产物数据库，涵盖了微生物天然产物的来源、制备、理化性质、化学结构、生物活性和原始文献等信息，形成了数据较为齐全，可满足多种功能需求的综合性化学信息库。 1929年青霉素的发现，以及20世纪40年代青霉素成功地应用于临床，把人类带入了一个崭新的抗生素时代。西方科学家甚至将抗生
7、素的发现评为二十世纪十大科学发现之一。抗生素的应用，开创了化学治疗的新纪元，在治疗感染性疾病，保障人类健康方面，取得了令人瞩目的成就。抗生素是微生物药物的典型代表，是一类应用最广泛的药物，不仅用于临床，也用于农业和畜牧业。同时，抗生素还是遗传学、微生物学及分子生物学研究的重要工具。随着生命科学和医药学的发展，另一类由微生物产生的除具有抗感染、抗肿瘤等作用以外的生理活性物质也不断被发现，如受体拮抗剂和激动剂、酶抑制剂和诱导剂、免疫调节剂等。其中最具有代表性的是20世纪80年代开发利用的HMGCoA还原酶抑制剂洛伐他汀(lovastatin)，由此发展起来的以他汀类(statins)药物为主的降胆
8、固醇和甘油三酯药，在2003年全世界销售额达261亿美元，并占据了排行榜的前两位1。他汀类药物的广泛使用大大降低了心血管疾病的发病率和死亡率。另外，以环孢素A(cyclosporin A)为代表的免疫抑制剂在临床的成功使用，大大提高了器官移植的成功率、病人的存活率和生活质量。据统计，到20世纪末，由微生物次级代谢产物及衍生物发展起来的药物约占整个市场份额的三分之一。微生物次级代谢产物的化学结构多具有类药性(druglikeness)24，主要表现在：(1)微生物次级代谢产物的分子量主要在1501000之间；(2)微生物次级代谢产物的分子中除含C、H外，一般都含有O、N，有些还含有S、P和卤族元
9、素；(3)微生物次级代谢产物的化学结构中一般都含有羟基、羧基、羰基、氨基等官能团，可以形成多个药效点(pharmacophore point)；(4)微生物次级代谢产物的分子性质，如相对分子质量、logP值(油水分配系数)、氢键供体和受体数目、环数、可旋转键数、刚性键数等多符合类药性判断规则。因此，微生物次级代谢产物非常适合作为药物使用，是新型药物来源的主要天然化合物库。在微生物药物筛选的实践中，也证明了这一点，几乎所有的新药筛选模型都能从微生物次级代谢产物中筛选到活性物质，因此来源于微生物的天然产物也成为目前寻找活性先导化合物和新药研发的一个重要领域。微生物天然产物的特点还在于其化学结构多样
10、性上，其结构有别于来源于动物、植物和海洋的天然产物，是自然界中天然产物库的重要组成部分。微生物次级代谢产物的结构类型可以划分为二十多个大类(Tab.1)。中国医学科学院医药生物技术研究所是国内最早从事微生物药物研究与开发工作的科研机构之一。自20世纪80年代起开始系统地收集、分析和整理微生物来源的抗生素及其他生理活性物质的文献研究资料，逐步建立了国内惟一的抗生素数据库ADMS以及随后的微生物产物数据库MPMS5。随着计算机技术的迅速发展和Windows操作系统的广泛应用，原先基于Foxbase数据库平台的MPMS已经落后于时代发展的需求，迫切需要从形式到内容上的更新换代。创腾科技有限公司是在生
11、命科学和材料科学两大领域为用户提供全面解决方案的专业计算机技术公司，在化学信息学和生物信息学等学科具有丰富的产品和实践经验。在考察了和借鉴了国内外多个天然产物数据库的基础上，我们选用了世界领先的MDL公司的ISIS化学信息管理系统作为开发平台，更新改造了原有数据库，形成了新一代的微生物天然产物数据库MNPD。占全球80%市场份额的MDL ISIS化学信息管理系统拥有其独特的优势，能够在中英文Windows平台上方便地建立、管理和检索化学信息数据库，并且可以利用通用的接口与其他系统如Tripos和Accelrys分子模拟和分子设计软件配合使用。使用者无需计算机专业知识，只需进行简单培训即可利用数
12、据库进行检索、浏览和维护。据统计，迄今为止已有近50000种已知的微生物代谢产物，其中具有生物活性的微生物代谢产物(包括各种抗生素)达22500多种6。MNPD收集了近几十年来主要相关专业文献、专利及专著中的微生物天然产物共15000多个，其中有确切化学结构式的共10000多个。MNPD收集的信息，主要包括以下几个方面(1)微生物天然产物的名称、分子式、分子量、结构类型、CAS登记号、颜色、晶型、熔点、旋光度、溶解性、紫外和红外特征吸收峰等重要理化性质；(2)已确定结构的微生物天然产物的二维化学结构式及利用分子力学方法优化得到的三维结构式；(3)微生物产物的产生菌、制备方法及生物活性；(4)原
13、始参考文献及专利信息。MNPD可以为从事天然产物、药物化学、微生物学、生物化学、药理学、新药筛选、药物设计、组合化学、化学信息学等领域的科研人员提供极大的帮助，如：(1)微生物天然产物的检索、查新和排重。对每项内容均可进行精确或模糊查询，可利用Query Builder任意组合字段构建联合查询式，提供独特的二维和三维分子结构或子结构查询功能；(2)微生物天然产物的主要来源、化学结构类型、各种生物活性种类的总结性检索；(3)了解微生物天然产物的提取分离方法；(4)与药物设计软件和计算化学软件结合，利用微生物天然产物的三维结构库进行药物分子设计和虚拟筛选研究，为发现先导化合物提供重要信息；(5)对
14、微生物天然产物的结构及生物活性信息进行定量或定性的分析研究，以发现某类产物的结构与活性间的关系，为新药研究提供系统和有价值的信息；(6)由于微生物天然产物的结构多样性，可为组合化学和组合生物学提供有价值的起始结构，以及作为组合生物合成关键酶和生物合成基因簇载体的微生物产生菌信息。下面简要介绍几个应用微生物天然产物数据库进行检索和查询的实例：例1 抗生素名称检索可对抗生素名称进行精确检索或模糊检索。如在Generic Name域中输入检索式like “%rifamycin%”，可以得到25个名称中含有rifamycin的化合物记录，如Rifamycin A，31homorifamycin W，3
15、thiomethylrifamycin S等。例2 分子式检索在Formula域中输入C51H79N1O13，可检索到Rapamycin的详细记录。输入检索式like C20H(2125)，可以检索到分子式中包含20个碳原子，并且氢原子数在21到25个之间的化合物共计77个。例3 分子量检索在Molecular Weight域中输入312，可以得到分子量在3115到3125的化合物22个。若输入检索式between 311山313，可以检索到分子量在311到313之间的化合物47个。例4 化合物类型检索在Compound Type域中输入检索式like “%peptide%”，可以检索到肽类抗
16、生素共1927个。输入like “%macrolide%”，共得到大环内酯类抗生素1108个。例5 化合物结构检索在Structure结构域中利用MDL ISIS Draw化学结构式软件录入嘌呤的结构式，经检索得到分子骨架中含嘌呤环的抗生素90个。例6 紫外光谱检索在UV Spectra域中输入254，检索后得到紫外最大吸收峰为254nm的抗生素140个。例7 产生菌检索在Isolation from域中输入检索式like “%streptomyces%”，可以检索到由链霉菌属产生的抗生素6637个。例8 生物学活性检索在Active against域中输入检索式like “%mycobacteria%”，可以检索到抗分枝杆菌的抗生素176个。例9 计算机虚拟筛选研究我们以丙型肝炎(HCV)NS3解旋酶为靶点，采用基于分子对接的方法对MNPD数据库中的2000个三维结构进行虚拟筛选，从中找到5个得分最高的微生物天然产物，它们有可能成为有抑制HCV NS3解旋酶活性的先导化合物。当检索结果过多时，
