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1、第二章 药物合成工艺路线的设计和选择第一节 概 述工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。工艺路线设计与选择的研究对象：（1）即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工
2、业化、最优化和降低生产成本放在首位。（2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。（3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：（1）半合成（semi synthesis）：由具
3、有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。与此相应，合成路线的设计策略也分为两类：（1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。（2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。逆合成（re
4、trosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（s
5、ynthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。逆合成方法的基本过程：（1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。例：头孢拉定（p17）例：克霉唑（p15）（2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。（4）合成等价物的确定与再设计：
6、对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。合成路线设计的基本方法，是逆合成（retrosynthesis）方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。一、追溯求源法追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析（ret
7、rosynthesis analysis）。研究药物分子的化学结构，首先考虑哪些官能团可以通过官能团化或官能团转换可以得到；在确定分子的基本骨架后，寻找其最后一个结合点作为第一次切断的部位，考虑这个切断所得到的合成子可能是那种合成等价物，经过什么反应可以构建这个键；在对合成等价物进行新的剖析，继续切断，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。 在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或
8、相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。 在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。例：抗真菌药益康唑（econazole，2-29）益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。按虚线a处断开，（2-29）的前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1
9、-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。再剖析（2-31），它是一个
10、仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：例：促凝血药氨甲环酸（tranexamic acid，2-34）氨甲环酸的骨架具有环己烷的结构，按照官能团转化的方法，可由环己烯类经还原得到。环己烯类化合物可由环己醇转化而来，也可以由丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。氨甲环酸的合成设计可
11、由氯代丁二烯（2-35）与丙烯酸酯（2-36），经Diels-Alder反应得关键中间体(4-氯-3-环己烯)甲酸甲酯（2-37），再经氰化和还原等制得（2-34）。例：N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE） 抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，已有18个ACE抑制剂上市，大多数属于N-羧烷基二肽结构，如依那普利（enalapril，2-40）、赖诺普利（lisinopril，2-41）赖诺普利的结构式在其他书中为酸的形式而非乙酯的形式，请核正. 已修改、贝那普利（benaze
12、pril，2-42）、培哚普利（perindopril，2-43）、喹那普利（quinapril，2-44）和雷米普利（ramipril，2-45）。N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心都是（S）构型。培哚普利含2-氨基戊酸部分，其它药物含2-氨基-4-苯丁酸结构部分。根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法，按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建
13、氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a10。切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：（1） 对映选择性Michael加成反应合成法4-苯基-4-氧代丁烯酸乙酯（2-46）与L-丙氨酸苄酯（2-47）进行非对映选择性Michael加成反应，得到占优势的（S,S）构型产物（2-48）在下面的反应方程里，化合物248的结构是为（S,S）构型的，还是（R,S）和(S,S)
14、共有。请核正。同样251已修改全书在较多处以波浪线表示键线，这样是否正确，请核正。如需更改，请作全书统一更换，假设正确，是否意欲表达不同构型混合物？已修改及少量的（R,S）产物，二者在乙醇中溶解度不同，容易分离。室温在冰乙酸-浓硫酸体系中经过Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），在光气作用下与L-脯氨酸缩合，得依那普利（2-40），再与马来酸成盐。（2-49）是重要的通用中间体，与不同氨基酸缩合可分别合成喹那普利（2-44）和雷米普利（2-45）等。同法可合成赖诺普利（2-41）的中间体（2-50），Michael加成反应得到（S,S）产物（2-51）及少量的（R,S）产物，两种产物的比例
15、为82：18，在盐酸催化下催化氢化得到光学纯的（S,S）构型的（2-50）。（2）非对映选择性还原胺化反应2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3此处是否是指3埃？是的，已修改分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。此处上面254的两个结构式似乎无分别？已修改运用本策略可合成依那普利（2-40），Raney镍为催化剂，（S,S,S）：（R,S,S）= 87：13；贝那普利（2-42），NaBH3CN为还原剂，（S,S）：（R,S）= 70：30；培哚普利（2-43），NaBH3CN为还原剂，（S,S）：（R,S）= 65：35。（3）立体特异性的SN2 N-烷化反应利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）256中的二肽中的tBu是指？其中t是Bu的上标？如有误请全书作统一更换。指叔丁基在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构
