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1、1、文献资料查阅。 包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。2、参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。1）如pH值在310之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为35，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。2）但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。3）如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如：黄芩苷葡甲胺。3、考察主药在水中的
2、溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在12ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮妥拉唑（pH值为12）。4、初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。5、测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。6、辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。7、除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。8、考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限
3、度检查。9、中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。中试注意事项：1）投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；2）配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移液枪标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。10、个案分析一）、盐酸纳洛酮按如下工艺完成生产一批，、问题一
4、：盐酸纳洛酮损失约70%可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失； 2）活性炭高度吸附。探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除第一条原因；0。06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。解决方案：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主药（盐酸纳洛酮）问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空压塞时，整个冻干品皱缩。可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩； 2）pH缓冲剂影响成型 3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，
5、得出结论：在不加入任何辅料的情况下，支持剂-甘露醇的用量在20mg/支以上，能保证具有较好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能较好成型或不能成型）探索：检测冻干品的水份含量为1。68%，符合冻干剂对水份含量的要求（不大于5%），初步认为，完全因为水份而引起皱缩的可能性较小；配得缓冲液一份（0。2M磷酸氢二钠：0。2M柠檬酸6：14），分别将其用去离子水稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为3。50、3。46、3。47、3。50、3。62，；初步认为，该缓冲液稀释50倍时，能保持较好的缓冲能力。配得不同浓度的缓冲液，配液冻干，考察外观，各缓冲液的浓度如下：、1号不能成型，2至
6、5号都能较好成型，继续留样考察，、解决方案：调整缓冲剂的浓度，从稀释10倍到稀释50倍；二）、二）曲克芦丁问题1：装量不准。注射用曲克芦丁确定的规格为400mg（标示量）/2ml，用移液枪移取配制的曲克芦丁溶液，2.10ml（105%）灌装，连续冻干几批，发现装量每次大约是标示量的90%，要想保证送检合格，是肯定不行得，问题出在哪？分析解决：用移液枪移取400mg/ml曲克芦丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器（或进样器）小心地将西林瓶中的溶液回吸，发现溶液量低于2.0ml！这可能是溶液浓度高，粘度大造成移取不准。调节移液枪，使移取量用1ml注射器回吸测量为2ml时为宜。大生产
7、中采用同样的方法，连续生产了几批，平均装量为101%左右，非常理想。问题2：热原检查不合格。连续几批小试（洁净工作台操作）及中试（GMP车间生产），产品检验，标示量、澄明度、无菌等均合格，唯独热原不合格。分析解决：由于以前在洁净工作台操作都能保证热原合格，这次出现问题，开始怀疑工作台的过滤装置是否需要清洁（已经有1年多未换新了），后来转至车间生产，没想到又是热原不合格！经冷静思考，决定从源头查找，打电话询问原料供货厂家，答复是由于最近生产的货均发出去了，所以给发了一件较早批号的货，（原料检验没有无菌、热原项目，也就是说这批原料也是合格品）。重新购买了一批原料，最近批号，并特别强调在无菌车间分装
8、，一切OK。楼主的纳洛酮以甘露醇为支架剂，由于本品的规格很小，作为支架剂的浓度应该至少在3%左右才好，低于2%冻不成形很正常。规格小，而且主药自身的溶解度很不错，从一开始就应该考虑浓配法进行活性炭吸附。本品原料自身的pH在6-7之间，以甘露醇为支架剂的确无法将pH控制在3-4之间，但楼主好像没有考虑使用其它支架剂而是直接以缓冲盐来控制，冻干品中加入缓冲盐通常都会造成低共熔点下降而使冻干难度增大，很多生产厂家的预冻温度都难以达到-40度，低共熔点的下降有时会对生产带来较大的麻烦。只要支架剂选择合适，冻干时以稀盐酸作为pH调节计还是可以起到良好效果的，冻干之后也不会发生pH升高现象。另外，楼主筛选处方时好像把所有的注意力都集中在工艺方面了，对于处方没有做过太多的考察，本人多次试验证明，盐酸纳洛酮和甘露醇一起冻干后，其产品在高温下不稳定，有关物质会显著增加，而与其他支架剂一起冻干后就不会出现同样的情况，因此我认为甘露醇作为支架剂是不合适的。4
