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1、ICH Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可承受标准Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可承受标准1( 绪论1(1 目的本指南尽可能地供给了一套统一的制定和进展生物技术产品和生物制品的国际规格合理性评价的根本指南，以支持的上市申请。1(2 背景规格定义为由一系列检查工程、引用的分析方法和相应的可承受标准组成，可承受标准可以是数值限度、范围或其它检查工程描述的标准。规格制订了一套与其用途相适应的原料药、制剂和在生产其它阶段所用物料应遵循的标准。“符合规 格”是指原料药和制剂，按所列分析方法进展检查，会符合可承受标准。规格是关键的质量标准，由生产商提出并做合理性评价，作为批准(药品)
2、的条件，由药政治理机构批准。规格是保证产品质量和全都性总掌握策略的组成局部。总掌握策略的其它方面包括在开发阶段依据标准对产品进展全面的特征化、坚持按 GMP 要求生产、验证的生产工艺、原料检验、生产过程检验和稳定性试验等。规格用以确保原料药和制剂质量，而不是确定产品的全面特性。因此，规格的制定应着重争论在保证产品的安全性和有效性方面有意义的分子构造和生物学特性。 1(3 适用范围本指南承受和解释的根本原则将适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品(如结合物)。这些蛋白质和多肽是由基因重组或非重组的细胞培育表达系统生产，能被高度纯化，并用一套适宜的检验规程进展鉴定。本指南概括的根本原则也
3、可能适用于从动物组织或体液中分别的蛋白质和多肽。为了确定它的适用性，生产商应与有关的治理机构协商。本指南未包括抗生素、合成的肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA 产品、过敏源提取物、常规疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。对于化学物质，在ICH 的另一指南“Q6A 规格:原料药和制剂的检验方法和可承受标准:化学物质” 中有特地介绍。本指南不介绍具体的检验方法和可承受标准，也不适应于临床前和/或临床争论的样品。 2( 制定质量规格应考虑的原则2(1 鉴定承受适宜的技术，生物技术产品和生物制品的鉴定，包括物理化学性质、生物活性、免疫化学性质、纯度和杂质测定，需要制定相关的标准。可承受标准的制定
4、和合理性评价，应依据临床前和/或临床争论中所用批号获得的数据、证明生产全都性所用批号的数据、稳定性争论数据和相关的开发数据。在产品开发阶段，和必要时生产工艺的重大转变，需要对产品进展详尽的鉴 定。在申报时，如适宜，产品应与适宜的参考标准进展比较;如有可能，最好将产品与其自然品进展比较。生产商在申报时应制订经过标化的内控参照物质，以供产品批号的生物学和物理化学检测。的检验技术在不断进展，现有的分析方法在不断改进，应合理承受。 2(1(1 物理化学性质对拟定产品的物理化学性质的鉴定程序，一般包括组成测定、物理性质和一级构造测定。有时通过适宜的物理化学方法，可获得制定产品更高级构造的信息(可通过其生
5、物学活性推想其牢靠程度)。由于蛋白质是由活的生物体生物合成的，它会消灭肯定程度的构造性的异质体(heterogeneity)，因此，拟定产品可能是预期的遗传转译后修饰的各种形式的混合体(如糖蛋白)。这些形式可能有活性，它们的存在或许不会对产品的安全性和有效性产生不利影响1(见 2.1.4 局部)。申请人应定义拟定产品的异质体类型，并证明它与临床前和临床争论所用批号的全都性。假设已经证明每批产品的异质体的类型是全都的，就不必对混合体的每一种形式的活性、有效性和安全性(包括免疫性)进展评价。原料药和制剂在生产和/或贮存过程中也会产生异质体。由于这些产品的异质体打算了它们的质量，因此异质体的程度和概
6、况应加以鉴定，以确保批与批之间的全都性。当拟定产品的变化与拟定产品在活性、有效性和安全性方面有事实上的可比性时，应将异质体看作产品的相关物质。当工艺转变或产品降解而导致异质体类型与临床前和临床开发所用的样品不全都时，应对这些变更的严峻程序做出评价。测定物理化学性质的分析方法见附录 6.1，的分析技术在不断进展，现有的分析方法在不断改进，应合理承受。当用于产品的批放行时，应从这些方法中选择一些适宜的方法，并进展合理性评价(见第 4 局部)。2(1(2 生物活性在建立完整的鉴定档案时，生物学性质的评价成为根本的步骤。生物活性是重要的生物学性质，它是描述了产品具有特定生物学力量，能到达拟定的生物学作
7、用。申请人应测定生物学活性有效的生物含量测定方法，生物活性测定的方法举例如下:, 测定产品对生物体产生生物反响的动物试验方法;, 在细胞水平上测定产品的生化和生理效应的细胞转录检测方法;, 利用酶反响速率或免疫相互作用诱导的生物反响等方法测定生物活性的生化检验方法。其它方法，如配体和受体结合检测方法，也是可行的。效价(以单位表示)是利用与生物学性质相关的产品性质，对产品的生物活性进展定量检测，而总量(以质量表示)则是对蛋白质含量的物理化学测定。模拟与临床一样的生物活性有时是不必要的，但在药效学和临床争论中，需确立临床反响和生物学测定活性的相互关系。当含量测定可行并适合时，生物学含量测定结果应以
8、用国际或国家参考标准品校正的活性单位表示。在没有这种参考标准品时，应制订标化的内控参考物质，各批号产品的含量结果以内控参考物质的单位报告。通常，对于简单的分子，获得的大量理化信息往往不能确定其高级构造，但可从产品生物学活性加以推论。在这种状况下，应用可置信限度较宽的生物学含量方法，并结合特地的定量测定方法，也是可以承受的。用物理化学方法代替生物学方法测定产品的生物学活性，必需具备以下条件:, 药物的物理化学信息，包括高级构造，可通过物理化学方法完全确定，方法也能证明与生物活性的相互关系;, 存在已制定完整的生产历史档案。当理化测试方法和生物方法具有相互关系时，其只用于生物活性的定量时，其结果应
9、用质量表示。对于产品的批放行检验(见第 4 局部)，选择相应的定量方法，生物学方法还是物理化学方法，申请人应进展合理性评价。2(1(3 免疫化学性质当拟定产品是抗体时，对其免疫性质应进展全面鉴定。如条件许可，应进展抗体与纯化的抗原和抗原特定局部的结合测试，来确定亲和力、亲和性和免疫性质 (包括穿插反响)。另外，应用生化方法确定目标分子和相关抗原结合部位，以及抗原本身的结合部位。对于有些原料药和制剂，蛋白质分子需要使用免疫化学方法(如 ELISA， Western Blot2法，利用不同抗体能识别蛋白质分子的不同受体)进展测定。蛋白质的免疫化学性质可用于它的鉴别、均一性或纯度测定，也可以用于定量
10、。假设免疫化学特性作为批放行标准，应供给抗体的全部有关资料。2(1(4 纯度、杂质和污染物测定确定纯度和相对纯度，对分析方法有肯定的挑战性，其结果与所用方法亲热相关。以往，生物制品的相对纯度用特定活性(每毫克生物制品的生物活性单位) 来表示，其结果也和所用方法有关。因此，原料药和制剂的纯度一般用几种方法结合起来进展评价。由于生物技术产品和生物制品的分子特性和独特的生物合成工艺，原料药可能含有几种分子实体或变异体。如这些分子实体来源于所预期的转录后修饰品，则应作为拟定产品的一局部。当拟定产品的变异体是在生产和/或储存过程中形成的， 如其性质与拟定产品具有可比性，则应作为产品的相关物质，而不是杂质
11、(见2.1.1 局部)。如适宜，应对产品相关物质制定单个和/或总的可承受标准。对于批放行的纯度检测(见第 4 局部)，只需选用其中一局部适用的方法并进展合理性评价。, 杂质对于原料药和制剂(可能由拟定产品和多个产品相关物质组成)，除了对其纯度进展评价外，申请人还应对其中可能存在的杂质进展评价。这些杂质可能与工艺有关，也可能与产品有关。杂质的构造可能是，局部鉴定的或没有鉴别。假设可能产生肯定量的杂质，这些杂质应尽可能予以鉴定，以确定存在的程度，如条件许可，还应评估其生物学活性。工艺相关杂质是指那些在生产过程中产生的杂质，即细胞基质(宿主细胞蛋 白、宿主细胞 NDA)、细胞培育基(如诱导剂、抗生素
12、或培育基成分)或后续工序产生的杂质(见附录 6.2.1 局部)。产品的相关杂质(如前体、某些降解产物)，是在生产和/或贮存过程中产生的分子变异体，这些变异体在活性、有效性和安全性方面与拟定产品相比，不占主导地位。杂质的可承受标准要依据临床前和临床争论使用的批号及证明生产全都性批号的数据而定。对产品相关性和工艺相关性的杂质应制订单个和/或总的可承受标准。在某些状况下，对有些选择的杂质不必制订可承受标准(见 2.3 局部)。用于测定杂质存在的分析方法的例如见附录 6.2。的分析方法在不断进展， 现有的分析技术在不断改进，应合理承受。对于批放行检验(见第 4 局部)，只需选用一局部适用的方法并评价其
13、合理性。, 污染物产品中的污染物包括全部外部带来的物质，而不是生产工艺的一局部，如化学品及生化物质(如微生物蛋白酶)和/或微生物。污染物应严格避开，和/或用适宜的中间过程的可承受标准、原料药的行动限或制剂的质量规格来掌握(见 2.3 局部)。对于外源性病毒和支原体污染，不宜承受行动限的概念，而应考虑承受 ICH 两个指南提出的策略，指南即“Q5A 生物技术产品和生物制品质量:来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价”和“Q5D 生物技术产品和生物制品质量:用于生物技术产品和生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定”。2(1(5 总量总量，一般按蛋白质的含量测定，它对生物技术产品及生物制品至关
14、重要，通常选择适宜的物理化学方法测定。有时还要证明所得总量值与生物含量呈正比关系。当这种关系存在时，在生产过程中可测定总量而不是测定生物活性。2(2 分析方法应考虑的有关问题2(2(1 参考标准品和参考物质3的分子实体进展药品申请，一般不行能有国际标准品或国家标准品可用，申请人应制定经标化的内控一级参考物质。该参考物质应用产品的代表性批号和临床样品制备而得。用于产品批检验的内控工作参考物质应用一级参考标准品标化。如能获得国际或国家标准品，则应尽可能用其标化参考物质。进展生物学测定和理化检测使用同一参考物质是比较抱负的，但有时也需要用各自的参照物质。另外，对产品相关物质、产品相关杂质和工艺相关杂
15、质有时也需要分别制订参照物质。参考物质的制造和/或纯化的方法的描述应包括在申请文件中，鉴定的文件、贮存条件和稳定性的支持资料也应供给。2(2(2 分析方法的验证在向主管部门申报资料时，除了用于生物技术产品和生物制品特别问题用的特别分析方法外，申请人应按 ICH 指南“Q2A 分析方法验证术语”和“Q2B 分析方法验证:方法学”的要求，对质量规格中的分析方法进展了验证。2(3 工艺掌握2(3(1 与工艺有关的问题完善的工艺设计和对生产力量的生疏，是开发一个可控的、可重复的、生产满足标准的原料药和制剂工艺策略的组成局部。与此相关，应依据从开发初期到商业规模生产的整个过程中积存的关键资料，去评价限度
16、的合理性。对于某些杂质，通过争论证明，其在工艺中可有效掌握或去除，并到达可承受的水平，就不必再对原料药或制剂中的这些杂质进展检测，也不必收载到规格中 去。依据地区的法规，这种检测应在规模化生产时进展验证。众所周知，在递交申请时只能供给少量的数据，所以，依据地区的法规规定，这个做法有时可在产品批准上市后实施。2(3(2 生产过程可承受标准和行动限在原料药或制剂生产过程中，在做打算的关键步骤和数据用来确定工艺全都性其它步骤进展生产过程的检测。生产过程检测的结果可用为行动限，或依据可承受标准进展报告。生产过程测试过的工程，在以后原料药或制剂的质量掌握时可以免检(见 2.3.1 局部)。在细胞培育末期，对外源性物质的生产
