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1、文档供参考，可复制、编制，期待您的好评与关注！ 张新宇：rt-PA与依达拉奉联合应用治疗超早期脑梗死的临床研究点击率： 1061 来源：本站原创 作者：张新宇更新时间：2010-5-20 15:05:50 张新宇 王力平 樊东升 张俊 沈扬 李小刚【摘要】目的 研究重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）与自由基清除剂依达拉奉联合应用治疗超早期脑梗死的疗效。 方法 89例超早期脑梗死患者随机分为单独使用rt-PA溶栓治疗组（44例）和rt-PA溶栓联合自由基清除剂依达拉奉治疗组（45例），比较溶栓治疗30天和90天时的美国国立卫生院卒中量表评分（NIHSS）和Barthel指数（BI）。 结果
2、单纯溶栓组与联合治疗组溶栓治疗后30天NIHSS评分0-1分的比例分别为25.0%(11/44)和35.6%(16/45), c2=8.259, P=0.041；90天时分别为27.3%(12/44)和40.0%(18/45), c2=9.158, P=0.027。两组治疗后30天时BI为95-100的比例分别为20.5%(9/44)和33.3%(15/45), c2=8.833, P=0.032；90天时分别为25.0%(11/44)和37.8%(17/45), c2=8.221, P=0.042, 即单纯溶栓组和联合治疗组疗效在30天和90天均存在统计学上的显著性差异。 结论 超早期脑梗死
3、治疗时rt-PA与依达拉奉联合应用能够更显著的减少治疗后30天和90天时的神经功能缺损，保存更多的日常生活能力。【关键词】 重组组织型纤溶酶原激活剂；溶栓；依达拉奉；神经保护急性缺血性脑卒中是损害人脑功能的最主要的疾患，而迄今为止，临床中尝试过的治疗缺血性卒中的方法虽然很多，但经循证医学证实确切有效的疗法却很少。美国国立神经疾病及脑卒中研究院进行了rt-PA溶栓治疗发病3小时内超早期脑梗死的试验（NINDS试验），证实了rt-PA能够有效降低患者病残率。据此美国FDA批准rt-PA作为用于脑梗死超早期治疗的唯一药物。NINDS试验的方法、入选和排除条件也成为rt-PA溶栓治疗方案的基本标准。由
4、于其入选标准十分严格，特别是时间窗很短，极大的限制了接受治疗的病例数。在医疗体系发达的北美溶栓病例也仅占急性卒中病例数的5%左右。为提高rt-PA溶栓疗效，探索其使用指征，国外进行了一系列大规模的临床试验。除了通过溶栓恢复脑灌注这一已被证实有效的途径治疗脑梗死，对于脑保护疗法的研究也一直没有停止。虽然临床试验中，单独使用某种脑保护剂治疗脑梗塞的结果大多不令人满意，但在一定程度上，新型的神经保护药物还是被寄予希望。依达拉奉作为一种较新的自由基清除剂，在一些临床研究中显示出较强的神经保护作用。从脑梗死的病理生理学机制推测，溶栓和脑保护治疗结合起来的策略应该具有不错的疗效，但rt-PA溶栓联合脑保护
5、剂治疗急性脑梗死的循证医学证据在国内外的报道中都不充分，为此我们为探索在中国人群中rt-PA与自由基清除剂依达拉奉联合应用是否能更有效的治疗缺血性卒中进行了下面的研究。对象和方法1. 研究对象全部入选病例为2005年1月至2006年6月（随访截止到2006年9月30日）在北京大学第三医院神经内科急诊或住院的脑梗死患者，均符合1995年第四届全国脑血管会议修订的各类脑血管病诊断要点标准，并经头颅CT或MRI检查确诊。1.1 入选标准：发病4.5小时内的急性脑梗死；有明确神经系统受累体征；NIHSS15 妙），血小板计数100109/L；血糖22.2 mmol/L；腹透或血透者；妊娠、哺乳或有妊娠
6、可能以及计划妊娠的患者；严重肝功能障碍（转氨酶超过正常值上限1.5倍），肾功能障碍（肌苷2.0 mg/dL或177 mol/L），心功能障碍者或患有其他严重的全身性疾病者；合并恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者。1.3 人口学资料：单纯溶栓组44例，年龄17-84岁，平均61.5岁, 基线NIHSS 2-24分，平均12.9分。联合用药组45例, 年龄27-85岁, 平均64.9岁, 基线NIHSS 3-23分，平均12.5分。2. 研究方法2.1 单纯溶栓组：rt-PA（商品名: 爱通立，德国勃林格殷格翰公司生产，50 mg/支，包装内含50 mL注射用水）静脉注射，0.6 mg/kg体重，最大
7、剂量50 mg，其中10%在1-2分钟内静脉推注，剩余90%用微量泵静脉滴入，时间为1小时，rt-PA注射完成后即刻给予羟乙基淀粉（商品名: 万汶）500 mL静脉滴入，1次/天。溶栓治疗后24小时开始给予氯吡格雷（商品名: 波立维）75 mg，1次/天，口服。其他支持治疗、抗脑水肿治疗及补足电解质治疗均可进行。2.2 联合治疗组：rt-PA静脉滴入的同时开始给予静点依达拉奉30 mg（商品名: 必存，江苏先声药业生产，10 mg/5 ml），2次/天，共7 天。其余治疗同单纯溶栓组。2.3 主要评价指标：为30天和90天时的NIHSS和BI。评分由4名未参与治疗，并经培训的临床医生负责。按照
8、一般共识，NIHSS 0-1为神经功能完全或基本恢复，BI 95-100为完全或基本自理。2.4 统计学方法：所有统计计算均用SPSS11.0软件包完成。计数资料采用百分比，应用卡方检验进行组间的比较。计量资料采用均数标准差(xs)表示，应用t检验进行组间的比较。结 果单纯rt-PA溶栓组与rt-PA联合依达拉奉治疗组NIHSS的比较见表1。联合治疗组治疗后30天神经功能恢复完好者（NIHSS评分0-1分）为35.6%(16/45)，而单纯溶栓组为25.0%(11/44)，c2=8.259,P=0.041(P0.05),两组差异具有显著性。90天时情况为联合治疗组神经功能恢复完好的比例为40.
9、0%(18/45)，单纯溶栓组为27.3%(12/44)，c2=9.158,P=0.027(P0.05)，两组差异也具有显著性。表1. 两组治疗后NIHSS的情况治疗后30天治疗后90天NIHSS0-1NIHSS 2-8NIHSS 9死亡NIHSS0-1NIHSS 2-8NIHSS 9死亡单纯溶栓组(n=44)11131731214153联合治疗组(n=45)162162182142单纯rt-PA溶栓组与rt-PA联合依达拉奉治疗组BI的比较见表2。联合治疗组治疗后30天日常生活能力保留完整者（BI95-100）为33.3%(15/45)，而单纯溶栓组为20.5%(9/44)， c2=8.83
10、3, P=0.032(P0.05)，两组差异具有显著性。90天时联合治疗组常生活能力保留完整者的比例为37.8%(17/45)，单纯溶栓组为25.0%(11/44)， c2=8.221, P=0.042(P0.05)，组间差异同样具有显著性。表2. 两组治疗后BI的情况治疗后30天治疗后90天BI95-100BI 55-90BI 0-50死亡BI95-100BI 55-90BI 0-50死亡单纯溶栓组(n=44)9122031113173联合治疗组(n=45)152082172062讨 论本研究显示, rt-PA溶栓联合依达拉奉治疗组从治疗后30天时神经功能恢复情况和日常生活能力的保留情况就比
11、单纯rt-PA溶栓组要好，这种差异已经具有统计学意义上的显著性，而在治疗后90天，这种差异依然存在。由于rt-PA溶栓治疗缺血性卒中的效果已被多个研究所证实，溶栓联合依达拉奉的治疗超早期卒中的疗效是在有效基础上的强化。这里与NIDNS试验结果作个简单的横向比较可以发现，NINDS试验rt-PA治疗组在治疗后90天NIHSS0-1的比例为31，而本研究中rt-PA溶栓联合依达拉奉治疗组90天的NIHSS0-1的比例为40。NINDS试验的治疗时间窗是3小时以内，本研究为4.5小时以内。虽然本研究的样本量不能与NINDS试验相比，但至少在一定程度可以提示：在不降低疗效的前提下，使用自由基清除剂依达
12、拉奉可能有延长溶栓时间窗的趋势。如上所述，超早期使用rt-PA与依达拉奉联合的治疗方案可以从提高溶栓疗效和延长溶栓治疗时间窗两个角度使缺血性卒中患者受益。这种情况的存在是由急性脑梗死的病理生理学特点和依达拉奉的药理作用特性决定的。脑缺血后,若血流灌注在一段时间内恢复,脑功能可获得完全恢复,该时间为再灌注时间窗。但往往脑缺血后所引起的病理生理变化十分复杂,即使重新建立起足够的血供,仍可能产生继发的脑损害。这意味着缺血性卒中的治疗途径应该是尽量在时间窗内恢复脑灌注，同时避免缺血性级联反应的继发性脑损伤。脑缺血及再灌注后会出现以兴奋性氨基酸释放增多、细胞内钙超载、自由基生成增多等为主要表现的一系列病
13、理过程,它们之间相互促进而形成级联反应,加重脑组织损伤。其中自由基会使神经细胞膜磷脂中的不饱和脂肪酸过氧化,使膜结构破坏，造成不可逆的神经损伤。依达拉奉是一种新型脑保护药物，属于酚类自由基清除剂，在静脉给药之后迅速起效，可以清除大脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团，增加了神经细胞在缺血环境下的存活时间，减少急性期缺血半暗带发展成梗死的体积并抑制迟发性的神经元死亡。依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解或者出凝血时间，不会增加出血几率，因此在与以血管再通为目的的rt-PA溶栓治疗结合起来没有障碍。而且在卒中治疗中，神经保护必须与恢复脑灌注的措施结合起来，因为神经保护治疗的主要作用只能延缓缺血脑组织的坏死，随着缺血的程度加重和缺血的时间延长，绝大部分缺血半暗带区脑细胞仍然不可避免的出现坏死。 整体上讲，我国对使用rt-PA溶栓治疗超早期脑梗死的经验还不多，缺乏相关的大规模、规范性强的临床对照研究。而有效的神经保护剂和溶栓联合治疗急性缺血性卒中的临床研究仍处于非常初级的研究阶段。我们的研究是为探索适合中国人群的rt-PA溶栓方案，提高其疗效，为最终达到患者收益-风险比最大化的缺血性脑卒中治疗目标提供初步的循证证据。参考文献（略） /
