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1、第十一章 作用於血液的藥物一 影響凝血的藥物當血管受傷出血時，血管立刻產生止血反應以停止出血現象。止血反應的步驟為(a)血管痙攣收縮、以減少血液流失，(b)血小板吸附、形成暫時性栓塞，(c)凝血作用、纖維蛋白(fibrin)之形成。凝血作用之過程須要一系列的酵素及凝血因子(factors I 至 XIII)。Vitamin K為脂溶性維生素，是一些凝血因子(II、VII、IX、X)活化時的必要輔助因子，因此缺乏Vitamin K凝血功能將會有異常現象。然而、當血管出現不正常凝血作用而造成栓塞時，則須要以抗凝血劑、血栓溶解劑和抗血小板凝集來延長凝血時間，以預防血栓形成及溶解已形成之血栓。抗凝血劑
2、可延長凝血時間，用於預防及治療不預期的凝血現象。可以注射及口服之方式給藥。1. 肝素(Heparin)是一種巨大分子(MW: 4000-15000)的葡萄糖胺基醣(Glycosaminoglycan)，呈酸性。為短效性藥物(半衰期1小時)，可靜脈或皮下注射給藥。肝素在體內或體外均有凝血作用。A. 作用機轉: 肝素先與抗凝血第三因子(Antithrombin III)結合，進而加速凝血(thrombin)之去活性作用，而達成抗凝血作用。肝素也可與多種凝血因子(IIa、Xa、XIa、XIIa)結合，使之失去活性。B. 臨床使用: 皮下或靜脈注射，用以預防及治療靜脈栓塞、肺栓塞。也可作為血液檢查之抗
3、凝血劑。低分子量肝素(LMWH)比標準的肝素具有較長的半衰期(2小時)，臨床使用較肝素安全有效。C. 副作用: 出血、過敏反應及血小板缺乏症。若因使用肝素所造成的大量出血，可用Protamine來拮抗之。Protamine是鹼性帶正電之蛋白質，可與酸性帶負電之肝素中和，作為肝素中毒之解毒劑。另一方面、Protamine亦可干擾血小板及纖維蛋白原，劑量過高時，也會產生抗凝血作用。 2. 維生素K (Vitamin K)拮抗劑本類藥品為Coumarins如Warfarin、Dicoumarol，其化學結構與維生素K相似。可口服，但起效時間較慢須8-12小時。而有效期可達2至3天。A. 作用機轉:
4、拮抗維生素K依賴性凝血因子(II、VII、IX、X)之活性反應。B. 臨床使用: 預防及治療靜脈栓塞、肺栓塞、冠狀動脈阻塞之輔助劑。孕婦禁用。早期曾做為滅鼠藥。C. 副作用: 血尿、胃腸道及腦內出血。Warfarin與其他藥物之相互作用。當本類藥品服用過多或中毒時，可以維生素K靜脈注射給藥來解毒，但須等6-12小時。血栓溶解劑本類藥品包括Urokinase、Streptokinase、Anistreplase。A. 作用機轉: 活化胞漿素(plasmin)，促進纖維蛋白(fibrin)溶解。B. 臨床使用: 治療深部靜脈栓塞、肺栓塞、急性心肌梗塞、急性動脈栓塞。C. 副作用: 出血(可用ami
5、nocaproic acid來解除)、過敏反應(特別是含有Streptokinase，為細菌培養出之蛋白質)。Aminocaproic acid 可抑制纖維蛋白溶解原(profibrinolysin)之活化，而抑制血塊溶解。* TPA(tissue plasminogen activator); r-TPA為蛋白質製劑，利用基因工程的方法製造。可活化已和血栓結合之胞漿素原，使之成為胞漿素，進而溶解纖維蛋白。對纖維蛋白具有高度選擇性，所以不易引起全身性出血現象。可用於治療心肌梗塞、深部靜脈栓塞、肺栓塞。抗血小板凝集當血管受傷時會刺激血小板之活化與凝集，進而形成血栓。所以抗血小板劑可做為治療血栓栓
6、塞之藥品。1. Aspirin; Acetylsalicylic acidA. 作用機轉: 抑制cyclooxygenase之活性，進而抑制血栓素(TXA2)之形成，所以抑制了血小板凝集及血栓之形成。B. 臨床使用: 心肌梗塞、腦中風、不穩定型心絞痛。C. 副作用: 胃腸道刺激、引發小孩雷氏症2. DipyridamolA. 作用機轉: 為磷酸雙脂(phosphodiesterase)抑制劑而減少cAMP被代謝，進而抑制ADP、5HT的釋放。B. 臨床使用: 常與Aspirin一起用於預防腦血管病變及心絞痛、血栓併發症等。C. 副作用: 頭痛、皮疹3. Ticlopidine選擇性地抑制ADP
7、引起之血小板凝集反應。可用於治療再發性之中風且對Aspirin產生耐受性之病患。抗貧血藥物引起貧血異常現象常見為缺乏紅血球生成要素，如缺乏鐵會造成低色素貧血、缺乏葉酸及Vitamin B12會造成巨紅血球母細胞性貧血。另外骨髓造血系統受抑制或紅血球被過度破壞，皆會造成貧血。1. 鐵製劑(Iron preparations) 本類藥品包含Ferrous sulfate、Ferrous gluconate、Ferrous fumarate、Iron dextran。用於口服治療時，為含亞鐵鹽之製劑才能由胃腸道吸收。鐵製劑不可與制酸劑、四環素、茶等併用，因容易形成沉澱而失效。服用鐵製劑易誘發便秘及腸
8、胃道刺激等副作用。急性鐵中毒常發生在小孩，可口服或注射deferrioxaminex來解毒。2. 葉酸(Folic acid) & Vitamin B12葉酸及Vitamin B12是合成DNA所必需之成分，缺乏時會造成巨紅血球母細胞性貧血。葉酸缺乏症通常是因攝食不足造成，而一些藥劑如phenytoin也可減少葉酸之吸收。造成Vitamin B12缺乏症除了飲食不足外，缺乏內在因子(intrinsic factor)將導致Vitamin B12吸收不良而造成惡性貧血。葉酸常與Vitamin B12併用，因單獨服用葉酸雖改善貧血症狀，但神經性病變會繼續，因Vitamin B12缺乏引起之症狀被遮
9、蔽了。3. 紅血球生成素(Erythropoietin)為一種醣蛋白，與骨髓中之紅血球前驅細胞之受體結合，調節紅血球之增生分化及骨髓之分化。用於治療慢性腎衰竭病患及早產兒缺乏紅血球生成素所造成之貧血。二. 高血脂症治療藥物高血脂(hyperlipidemia)與冠狀動脈心臟疾病(coronary heart disease)及血管粥狀硬化(atherosclerosis)之形成有密切關係。血脂中脂質之成份主要為三酸甘油酯(triglyceride)及膽固醇(cholesterol)，而血脂之來源可經由內生性及外生性途徑。因此控制體內血脂過高之方法首先可從飲食方面來著手，攝取低油脂及膽固醇食物。
10、另一方面可用藥劑來抑制血脂之合成和促進血脂之代謝作用以加速油脂及膽固醇排出體外。降低脂肪之藥物臨床上高血脂症依脂蛋白之類型、含量可分為I、IIa、IIb、III、IV和V六大類型。而脂蛋白依組成及密度之不同可分為乳糜微粒(chylomicron)、VLDL、LDL、HDL四類。所以降血脂藥品之目標是:減少油脂及膽固醇之製造、加速油脂及膽固醇之排除、加速血中脂蛋白之分解、抑制脂蛋白之合成。1. 菸鹼酸(Nicotinic acid; Niacin)降低VLDL之釋放及降低血漿中三酸甘油酯和膽固醇，間接降低LDL的量。也可提高血漿中HDL的濃度。A. 作用機轉: 抑制VLDL之釋放，另藉由刺激周邊
11、組織之lipoprotein lipase，而產生脂肪分解作用(lipolysis)，降低血中及肝臟脂肪酸之濃度。亦可降低HDL之代謝作用，增加血中HDL的濃度。B. 臨床使用: 治療IIb型及IV型之高血脂症、嚴重之高膽固醇血症。常與陰離子交換樹脂並用治療家族性高膽固醇血症之病人(Familial hypercholesterolemia)C. 副作用: 頭暈、皮膚潮紅此與前列腺素有關，可用aspirin來預防。2. Fibric acid衍生物本類藥品包含Clofibrate(Astromid-S)、Gemfibrozil、Bezafibrate、FenofibrateA. 作用機轉: 增
12、強組織脂蛋白脂解(lipoprotein lipase)之活性，促進乳糜微粒及VLDL中的三酸甘油酯之水解，降低肝臟合成VLDL。亦增加HDL之合成及LDL受體之活性B. 臨床使用: 治療三酸甘油酯之高血脂症，IIb、III、IV、V型之高血脂症。C. 副作用: 腹脹、腹瀉、類似肌炎的症候群(myositis-like syndrome)、膽結石。D. 禁忌: 加強口服抗凝血劑及降血糖藥之作用。避免併用HMG CoA reductase 抑制劑，否則加強肌炎發生率。3. 陰離子交換樹脂本類藥品包含Cholestyramine(Questran)及Colestipol(Colestid)，可促進
13、膽酸的排泄。A. 作用機轉: 能與膽酸結合而增加膽酸的排泄，所以可降低體內膽固醇之濃度。並且代償性地增加LDL受體之數目。B. 臨床使用: 治療IIa型之高血脂症。對家族性高膽固醇血症之病人無效，因其缺乏LDL受體。C. 副作用: 腸道不舒服、腹脹及便秘，Chloride流失。影響某些藥品之吸收，如chlorothiazide、warfarin。4. HMG CoA reductase 抑制劑本類藥品包括Lovastatin、Pravastatin、Fluvastatin、Simvastatin，是最近研發的降低脂肪之藥物。可有效地降低LDL及膽固醇，且能減少冠狀動脈疾病及死亡率。A. 作用機
14、轉: 因本類藥品之化學結構與HMG CoA相似，而與HMG CoA競爭其還原以達成抑制膽固醇之合成。本類藥品亦可提高LDL受體之活性，增加LDL之清除率。B. 臨床使用: 治療膽固醇過高症、IIa型高血脂症。對家族性高膽固醇血症之效果較差，因其缺乏LDL受體。C. 副作用: 胃腸不適、橫紋肌炎5. ProbucolA. 作用機轉: 增加周邊組織Apoprotein E(ApoE)之合成，以促進膽固醇和LDL從周邊移向肝臟，而增加膽固醇在肝臟之代謝及排泄。Probucol亦有抗氧化作用(anti-oxidant)。但降低HDL之濃度。B. 臨床使用: 治療高膽固醇血症、IIa型高血脂症C. 副作用: 胃腸不適，延長Q-T interval6. 併用藥(drug combination)嚴重的高血脂症可能需要併用降低脂肪之藥物，如HMG CoA reductase 抑制劑加上陰離子交換樹脂 2
