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1、智能型纳米药物输送体系克服多重障碍尽管随着对纳米药物体内递送过程研究的深入，纳米药物体内所面临的障碍越来越清晰 纳米载体的物理化学性质对于其体内生物学效应的影响也越来越清晰，但是在实际纳米药物 载体的设计和应用中发现很多纳米载体特性在不同的输送阶段发挥着互相矛盾的作用，限制 最终纳米药物治疗效果。例如将纳米药物载体PEG化，在血液环境中可以降低颗粒与蛋白结 合作用，降低巨噬细胞摄取从而延长药物血液循环时间；但是当纳米药物达到肿瘤后，表面 的PEG却又阻碍肿瘤细胞对纳米药物的识别和摄取。又如正电性的纳米颗粒与肿瘤细胞具有 十分强的相互作用因而具有强的肿瘤细胞内化作用，但正电性颗粒在血液中非常容易
2、吸附大 量蛋白并且与巨噬细胞也具有强的相互作用，极易在血液中就被快速清除。因此，如何发挥 纳米特性在抗肿瘤药物递送过程中的阶段性优势，又避免其在其他阶段带来的副作用以实现 纳米药物递送效率的最大化，是新型纳米药物载体开发的重要目标。基于此设计理念，研究者们利用肿瘤组织特异性微环境，获得在不同阶段纳米特性可变 的智能型纳米药物载体，以针对性克服体内药物输送的多重障碍并成功增加药物递送效率。 1 尺寸可变纳米药物载体正如前文介绍，颗粒尺度对于纳米药物体内生物学效应起着重要的影响，如何能够兼顾 较好的血液循环能力以及肿瘤组织渗透能力是提高纳米药物递送效率的重要前提。针对于此 Kohane 等人设计了
3、一种在紫外光刺激下尺寸可收缩的纳米药物载体，载体中包含的疏水性 的spiropyran(SP)结构可以在紫外光的刺激下转变为具有两亲性结构的merocyanine(MC)， 而这一结构的转变则会诱导纳米颗粒聚集状态发生变化，实现颗粒尺寸的转变。在血液环境 中，纳米载体尺寸为lOOnm，能够在血液中实现长循环效应并且通过肿瘤组织不完整的血管 结构有效渗出血管进入到肿瘤组织中。进而在肿瘤组织处对施以紫外光刺激，促使纳米颗粒 收缩，粒径从血液中的lOOnm转变为50nm，从而增强纳米药物在肿瘤中的扩散能力。利用 这种光诱发的尺寸转变纳米药物输送载体，在肿瘤组织处纳米颗粒将药物递送到肿瘤细胞的 效率相
4、比于不发生尺寸转变的载体增加了将近一倍，并且在抑制肿瘤生长以及延长小鼠生存 能力都取得了显著的提高。Figure17 Effects of light triggering of Dtxl/SP NPHcS(yellow spheres)in the tumor vasculature The dense collagen matrix(green lines)and compressed vessels prevent unshrunken NPHcS from delivering drugs within the tumor(gray region)Tumor irradiation s
5、hrinks NPHcS(purple spheres)，which enhances their penetration through the collagen matrix throughout the tumor The triggered released of Dtxl(the cyan glow surrounding NPHcS)kills tumor cells，which leads to dilation of compressed intratumoral blood vesselsThe decompression of vessels facilitates the
6、 transport of NPHcS into the tumor interiorFukumura等人利于肿瘤组织中特异性高表达的金属基质蛋白酶-2(MMP-2)作为刺激源， 获得了基于肿瘤组织酶响应性尺度可变纳米药物载体。通过将尺寸约为10nm的多个量子点 利用MMP-2响应性的纳米凝胶所包裹，获得最终尺度为lOOnm的复合结构。复合纳米颗粒同 样具有血液长循环以及有效的渗漏出肿瘤血管能力。当进入到肿瘤组织中,MMP-2酶导致纳 米凝胶中化学结构发生破解从而破坏纳米凝胶三维结构，释放出10nm的小尺度量子点，进 而进一步在肿瘤基质中有效渗透。III438iABCDEF6 houfsFig
7、ure 1.8 (I)Schematic of 1 00-Rill QDGelNPs changing size to 10-nm QD NPs by cleaving away the gelatin scaffold with MMP-2 ， a protease highly expressed in tumor tissue(II)In vivo images of QDGelNPs and SilicaQDs after intratumoral Coinjection into the HT-1 080 tumorQDGelNPs imaged 1(A)， 3(B) ， and 6
8、 h(C)after injectionSilicaQDs imaged 1 (D) ， 3(E) ， and 6h (F) after injection， (Scale bar：100“ m).尺寸小于250 nm的纳米粒子容易通过渗有漏隙的肿瘤血管外漏而积聚在实体瘤中，然 而，由于肿瘤微环境十分复杂，大尺寸的粒子难以进一步扩散，导致无法杀死远离肿瘤血管 的癌细胞。然而，肾脏可迅速清除直径小于8 nm的纳米粒子，导致肿瘤内纳米集聚减少。 可以通过调整纳米尺寸超过8 nm来确保较长的血液循环以可以利用EPR效应，并在到达肿 瘤部位后减小纳米粒子的尺寸以促进其在肿瘤内部的渗透作用，从而促进纳米
9、药物在肿瘤部 位的富集和往远离血管的部位渗透。触发纳米载药系统的尺寸变化可以通过内源性刺激，比 女口肿瘤部位的低 pH 值和高表达基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), 还 可以通过外源性刺激，比如光照作用。1.1 低 pH肿瘤微环境的pH值(6.5-7.0)低于正常组织和血液pH值(7.4)，这一特点可以用来 降解纳米材料中的酸解连接剂或者改变可电离化学基团的极性。 Wang 和他的同事们的研究 表明，用可被酸裂解的连接物来组装纳米载药系统可以是实现纳米粒子在肿瘤内部的尺寸缩 小。纳米载药系统经静脉注射进入pH较低的肿瘤组织后，大小约5 nm的活性
10、成分从大小约 100 nm 的原始载药系统中释放出来，并且表现出了较高的肿瘤穿透性。该课题组的另一项 研究结果得出了类似的结论。首先在用含有叔胺基团的聚合物较高pH条件下合成纳米粒子， 纳米粒子在较低 pH(6.5-7.0)的酸性下，聚合物中叔胺基团会发生电离作用而分解，这一 过程引发了纳米粒子的尺寸调整。体内实验结果表明，静脉注射pH响应的大小约80 nm的 纳米粒子，富集在肿瘤组织中纳米颗粒在肿瘤内部低pH作用后产生较小的10 nm以下的纳 米颗粒，与pH不敏感的80 nm左右的纳米顆粒相比，胖瘤的穿透率明显提高。Liu等人合成了包覆人血清白蛋白(human serum albumin,
11、HSA)的MnO?纳米颗粒，并 将氯e6和顺铂的前体药物负载在纳米颗粒中。他们假设MnO2纳米颗粒与屯。?快速反应生成 O2，然后在酸性pH条件下分解，最终引起HSA包覆MnO2纳米颗粒的解体。该假说在多细胞 肿瘤球实验中得到了验证，氯e6在含有H2O2酸性pH球体中的分布更为广泛。一项前期研究 结果发现，采用含有大量胞嘧啶(C )的i-motif合成150 nm左右的金纳米簇，在酸性条 件下，金纳米簇内部的i-motif中的部分胞嘧啶会发生杂交，从而使纳米簇分解成较小的单 个的纳米粒子。但是没有在体外或体内实验验证此pH响应材料的肿瘤穿透性能。尽管不同肿瘤内部的pH值不尽相同，还是在不同肿瘤
12、模型中证实了 pH响应的纳米材料 以大颗粒状态富集到肿瘤后，在肿瘤内部低pH的环境下分解成小颗粒纳米粒子，从而增强 了纳米粒子在肿瘤内的穿透。1.2 MMMPs 过表达利用肿瘤内部高表达的特异性基质金属蛋白酶触发纳米材料的尺寸缩小是实现颗粒大 小可控材料在肿瘤内部高通透的另一常见手段。基质金属蛋白酶是在多种肿瘤中过度表迖的 明肢酶，与血管生成、上皮间充质转换和侵袭有关,常见的有金属蛋白酶2和金属蛋白酶9。在100nm大小的聚乙二醇化的明胶纳米颗粒表面负载10 nm的量子点构成颗粒大小可以 通过基质金属蛋白酶控制的纳米体系，体外实验发现在基质金属蛋白酶2 的作用下该体系中 的量子点在胶原凝胶中发
13、生了迁移。HT-1080荷瘤小鼠静豚注射这个纳米体系后，纳米材料 首先由于EPR效应而在肿瘤中积聚，随后在基质金属蛋白酶的作用下裂解成10 nm的颗粒， 最终深入扩散到肿瘤间质中。用类似方法制备的包裹的明胶金纳米粒子，在基质金属蛋白酶 2作用下，其粒径可以从187 nm减小到59 nm。Hu等人的制备的纳米材料可以在基质金属 蛋白酶2介导的明肢降解下的基础上使得材料的粒径从186 nm减小到56 nm,粒径的缩小 增加了纳米颗粒在肺瘤细胞球内的渗透。基质金属蛋白酶已被反复证明可以用来来实现纳米材料的尺寸调整，然而，在不同患者 的肿瘤，基质金属蛋白酶的过度表达情况是不一致的，这就需要在以后的临床
14、前和临床研究 中加以甄别，已达到最佳的治疗效果。1.3 光照作用光敏材料也被用来制备尺寸可调的纳米材料，以实现更好的肿瘤渗透的目的。基于脂类 和螺旋吡喃（SP,光致变色分子家族的一种）在365nm的紫外光（UV）照射下会发生光异构 化。Kohane等人报道了可经UV诱导尺寸变化的纳米材料。在紫外光照射下，疏水性SP-C9 转变为两性硫氰酸MC-C9, SP-C9纳米粒子的大小通过SP-C9的溶解度变化而减小，在纳米 颗粒尺寸变小的同时负载的活性药物也将被释放出来。没有紫外线照射的情况下，ICG负载 SP 纳米粒子在胶原凝胶基质中的穿透距离为 8.30.10mm，当经过 10s 和 20s 紫外
15、辐照后, 穿透距离分别增加到12.10.02mm和16.80.01mm。在一项后续研究中，研究者评估了多 西紫杉醇（DTX）负载的光敏感纳米材料在的肿瘤内穿透性和治疗效果。将DTX负载的纳米 粒子注射到HT-1080荷瘤小鼠体静脉中，365nm紫外线照射可提高肿瘤的内部的穿透，并且 具有更好的肿瘤治疗效果。值得注意的是，在上述的紫外线触发尺寸可变纳米系统中，这其中存在内在的局限性， 包括紫外线的组织穿透性差和对正常组织的损害。因此，比紫外光穿透能力更强也更加安全 的近红外光应该被用来控制光敏材料的尺寸变化。另外，光刺激材料只能针对局部肿瘤，无 法进行远处转移肿瘤的治疗。2 电荷可变纳米药物载体
16、纳米颗粒的表面电性在药物递送和细胞内化中起重要作用。由于非特异性结合和肾脏的 快速过滤，带正电性的纳米颗粒通常具有较短的血液循环半衰期。此外，一些研究表明由于 “结合位点屏障”现象，即颗粒与最先接触的靶标的强烈结合导致其渗透能力的降低，强正 电性的电荷可能回阻碍颗粒在实体肿瘤中的深层渗透表面呈中性或负电性的纳米颗粒可能更有助于延长的血液循环和实现高效的肿瘤渗透、细胞摄取。颗粒到达肿瘤部位后，正电性 的纳米颗粒就会通过与带负电的细胞膜强静电相互作用来增强肿瘤内的滞留和细胞内化。纳 米颗粒在不同的输送阶段需要具备不同的表面电性，因此，设计具有表面电荷可变的纳米载 体显得尤为重要。两性离子聚合物一种可以取代PEG的新型材料，能够延长纳米颗粒在血液的循环时间并 提高肿瘤富集。但是两性离子的纳米颗粒与细胞膜之间具有弱的相互作用，其无法有效被肿 瘤细胞摄取oYuan等发展了一种基于肿瘤酸敏感两性离子聚合物PCL-6-P(AEP-
