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1、审评四部审评七室 赵慧玲摘 要 本文对现阶段盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定的现状及审评中存在的问题进行分析讨论，提出了一些建议。 关键词 盐酸艾司洛尔注射剂；稳定性；有关物质；方法学验证；限度 盐酸艾司洛尔是一种选择性肾上腺受体（心肌选择性）阻滞剂，适用于需要短期控制的室上性心动过速，手术中和手术后的心动过速和高血压。 盐酸艾司洛尔注射液在美国1986年12月已由FDA批准百特医疗用品公司产品上市。到目前为止尚无进口产品。国内在1996年批准齐鲁制药厂和山东省医药工业研究所制药厂的本品新药上市，质量标准于2003年转正。 在审评本品时发现：各申办人所提供的稳定性研究的结果不一致，
2、部分品种在放置过程中无降解产物，故制定标准中未定入有关物质检查项；部分申办人的研究结果证明降解产物略有变化，故将此项检查订入质量标准，限度为1.0或1.5。后续审评中发现申办人经HPLC方法研究、质量和稳定性对比，其有关物质质量达不到已批准上市的药品1.5限度，分别要求限度放宽到2.0、3.0、4.0或6.0等。由于杂质的检查方法和限度制定直接关系到药品质量与安全性，我们对盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定进行了回顾分析。 1 质量标准回顾 1.1 原料药的质量标准 由于历史原因，原料药的质量标准中，有关物质检查采用TLC方法，用于检查合成过程的工艺杂质及降解产物。 1.2 制剂的质
3、量标准 由于含量测定采用HPLC法，原料药控制了有关物质检查，制剂未定有关物质检查项，显然认为此制剂稳定，没有必要将有关物质检查项定入标准。 1.3 标准中存在的问题 本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。有文献报道，本品小水针的剂型采用最终灭菌后并不稳定，放置24个月后水解，降解产物可达8%。由于历史原因未对其降解产物进行深入研究，造成我国批准的转正质量标准较低。 1.3.1 分析方法不当 分析研究结果存在较大差距的原因，可能是分析方法不一致，而导致在稳定性研究时未能检测出肯定会产生的降解产物。也不排除国内的处方工艺确有独到之处
4、，能有效地抑制降解。但也不排除未认真进行研究，而随意编造资料的嫌疑。 1.3.2 限度不合理 由于分析方法存在的问题，造成降解产物的漏检，限度过低；或由于降解产物高，未对降解产物的安全性进行分析，造成限度过高，以致无法判断所定限度的合理性和可行性。 2 分析方法的选择 分析方法的选择的原则是要根据药物及杂质的化学结构、理化性质、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。目的是通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。 一般情况下，有关物质的检查方法通常选择TLC和HPLC方法，虽然二者均为色谱法，但TLC方法的灵敏度低，为半定量方法，优点为操作简单、成本低。HPLC
5、方法的专属性和灵敏度高，但成本较高。 本品的原料药有关物质检查中，采用的是TLC方法，应关注系统适用性试验，如检测斑点的检测限、比移值（Rf）和分离度。没有这些参数为前提，分析方法的可行性就是一句空话。根据本品为含酯结构的特点，原料药水分很低，一般稳定性试验过程中很少产生降解产物，因此通常控制工艺杂质，而可忽略对降解产物的控制。 但对于本品制剂，其剂型为水针剂，酯结构通常容易水解，故需要考察水解产物。此时如仍沿用原料药的TLC方法，由于TLC方法的局限性，加之对方法的专属性研究不深入，易造成水解产物漏检。因此，后续仿制本品时，稳定性研究工作要求采用HPLC方法，随着研究工作的深入严谨，检测到的
6、降解产物的含量愈高。因此，在质量研究中兼顾药物及水解产物结构特点，选择的不同的分析方法，并对分析方法进行验证十分重要。 3 分析方法验证 现在国内对杂质分析方法进行验证时所采用的方式通常以原料药的检测波长、检测限等代替杂质，仅泛泛地进行一些破坏性试验，专属性较差，难以真正对方法的可行性进行验证。 由于分析方法验证是通过系统适用性试验实现。对于原料药，可采用中间体、粗品、重结晶母液等进行试验，考察产品主成分峰与各杂质峰及之间的分离度，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。破坏性试验选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等强制降解试验，从而验证方法对降解产物的分离能力。考察产品主成分峰与降解产物的分离度、
7、了解样品的稳定性及降解途径等重要信息。 对于制剂，由于原料固定后，工艺杂质不会改变。而辅料干扰和主成分的降解产物则是制剂验证的另一项重要内容。比如，本品结构为酯，在水和pH作用下，容易水解产生降解产物就是一个典型的例子。因此，只有通过破坏性试验了解了本品的降解途径，并获得相应的降解产物后，再以工艺杂质与已知的降解产物为检测目标，有针对性地进行杂质的分析方法验证，才能真正达到分析方法验证的目的。 4 限度制订的依据 限度的制订原则主要依据两个指标，其一为安全性数据，其二为稳定性的数据，同时还要考虑生产与分析数据的正常波动。 盐酸艾司洛尔水解杂质既是在人体中的主要代谢产物，有资料显示盐酸艾司洛尔水
8、解物的毒性较原药低，但疗效也低，属安全无毒的杂质，故可不考虑其安全性，但需再标准中制定该已知杂质的合理限度。其限度要结合工艺、方法的可行性和稳定性研究数据酌情制定；对其他未知杂质，也应进行定性和安全性研究，以保证本品的安全有效。 5 讨论与建议 5.1 关注药物结构 由于剂型的选择、质量控制方法的建立和药物稳定性与结构特点密切相关，建议依据稳定性与结构特点进行充分研究，选择合适的剂型、合适的检验方法，制定合适的质量标准。 5.2 分析方法 分析方法的选择对质量控制非常重要，对制剂采用原料药TLC方法检查有关物质的，建议与HPLC方法对比，进行专属性、分离度和检测限等参数的对比研究，以保证所用检
9、测方法的专属性和灵敏度。 5.3 分析方法验证 分析方法验证是杂质控制研究中的一个重要方面，它是杂质控制的基础。进行检验时，不能只关注有关物质的含量，与之相关的分析方法是否可行的问题更值得关注。如果所用分析方法的检测效果达不到要求，则会影响到分析结果的可靠性。简单的照搬检验方法进行检验难以对真正对方法的可行性进行验证。只有通过破坏性试验了解产品的降解途径，并获得相应的降解产物后，再以工艺杂质与已知的降解产物为检测目标，有针对性地进行杂质分离度、检测限等参数的分析方法验证，才能真正达到分析方法验证的目的。 5.4 杂质限度 对于结构不稳定的化合物，特别是注射剂，在制定质量标准的杂质限度时，如果没有充分的文献依据，不要盲目的制定。对于确认是与文献报道一致的杂质，可根据质量对比和稳定性结果制定合理限度；对于安全性未知的降解杂质，一定要充分研究，结合安全性数据和稳定性数据综合考虑，以保证药品安全有效、质量可控。
