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1、第二十八章 作用于消化系统的药物（1学时）第一节 抗消化性溃疡药消化性溃疡（peptic ulcer），指发生于胃和十二指肠球部的溃疡，是一种慢性消化系统疾病。其主要症状为返酸、嗳气、周期性上腹痛、呕血、黑便等。发病机制尚未完全阐明，目前着重于胃粘膜的攻击因子（致溃疡因素）和防御因子（抗溃疡因素）二者的不平衡以及个体神经内分泌反应和遗传素质的差异。攻击因子包括（1）胃酸、胃蛋白酶的消化作用（2）幽门螺杆菌感染防御因子包括（1）胃粘液、碳酸氢盐屏障（2）前列腺素的保护作用因此药物的主要作用是削弱攻击因子或增强保护因子，从而达到治疗溃疡的目的。一、中和胃酸及抑制胃酸分泌药胃酸分泌调节过程（一）抗酸
2、药：为弱碱性物质，口服可降低胃内酸度，解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀；升高pH值，降低胃蛋白酶的活性，缓解溃疡病症状。几种抗酸药特点见下表：药物起效作用强度持续时间吸收产气腹泻便秘粘膜保护碳酸钙快强久-+-+-氢氧化镁快强久-+-碳酸氢钠快强短+-氢氧化铝慢强久-+三硅酸镁慢弱久-+-+（二）抑制胃酸分泌药1H2受体阻断药西米替丁（cimetidine）体内过程 口服吸收迅速完全；可通过胎盘和经乳汁排泄；有肝药酶抑制作用。药理作用 抑制基础胃酸、夜间胃酸分泌，也抑制由组胺、五肽胃泌素、食物等引起的胃酸分泌。临床应用（1）消化性溃疡（2）急性胃粘膜出血和应激性溃疡（3）急性上消化道出血（4）胃
3、泌素瘤（5）返流性食道炎不良反应（1）一般不良反应：腹泻、便秘、皮疹、脱发（2）CNS不良反应：主要表现为中枢抑制，但老人、肝肾功能不良者及危重病人可出现精神错乱。（3）内分泌系统；抗雄激素作用、促催乳素分泌作用（4）其他：心动过缓、肝肾损伤、白细胞减少等雷尼替丁（ranitidine）特点：（1）可经胎盘、乳汁；（2）肝药酶抑制作用弱；（3）抗酸作用为西米替丁的710倍；（4）治疗量不影响内分泌；（5）不良反应轻。2M-胆碱受体阻断药：哌仑西平（pirenzepine）特点 与引起胃酸分泌的M1受体结合力强，在低剂量即可抑制胃酸分泌，而对其他组织器官的抗胆碱作用弱，副作用少。对消化性溃疡的治
4、疗效果与西米替丁相近。3胃泌素受体阻断药：丙谷胺（proglumide）特点 （1）与胃泌素末端结构相似，竞争性抑制胃泌素受体，减少胃酸分泌。（2）对胃粘膜有保护和收敛作用。（3）拮抗胆囊收缩素受体，可试用于促进胃排空。（4）对消化性溃疡疗效较差，现已少用。4胃壁细胞H+泵抑制药胃酸的分泌由胃粘膜壁细胞的一种酶（H+-K+ATP酶）所介导，此酶又称质子泵或酸泵，其在胃酸分泌过程中是最重要和最终环节。质子泵抑制剂与质子泵特异结合，使之失活，从而达到明显的抑酸作用。奥美拉唑（omeprazole）作用（1）酸性环境下转化为亚磺酰胺分子，后者与质子泵半胱氨酸的巯基结合，使之失活。 （2）抗幽门螺杆菌
5、作用：体外实验（3）抑制胃液和胃蛋白酶的分泌（4）胃粘膜损伤的保护作用：动物实验应用 （1）消化性溃疡：强于其他（2）返流性食道炎、卓-艾氏（Zollinger-Ellison）综合症不良反应（1）神经系统症状（2）消化系统症状（3）动物实验发现长期高剂量应用会引起胃粘膜G-细胞分泌泌乳素增加。二、粘膜保护药（一）前列腺素衍生物：米索前列醇（misoprostol）抗溃疡作用（1）粘膜保护作用：低于抑制胃酸分泌剂量即可出现（2）抑制胃酸分泌（二）硫糖铝（sucralfate）抗溃疡作用（1）pH4，形成保护屏障；（2）抑制胃蛋白酶、胆汁酸活性（3）细胞保护作用（4）抗幽门螺杆菌作用：弱（三）铋
6、剂抗溃疡作用（1） pH5，形成保护屏障（2）抑制胃蛋白酶活性（3）细胞保护作用（4）抗幽门螺杆菌作用：需与抗菌药联用三、抗幽门螺杆菌药：研究发现根治幽门螺杆菌可促进溃疡愈合和减少复发。1抗溃疡病药：质子泵抑制剂、铋剂、硫糖铝2抗生素：临床常以阿莫仙、四环素、呋喃唑酮、甲红霉素、甲硝唑等23种联用第三十章 肾上腺皮质激素类药物（2学时） 糖皮质激素（Glucocorticoids, GCS）本身为体内应激激素之一，临床应用十分广泛。GCS具有迅速而强大的抗炎作用，可减轻红肿热痛症状和炎症后遗症。其抗炎作用主要通过作用于核受体而诱导或抑制细胞因子的转录而产生；GCS可抑制免疫功能；具有良好的抗休
7、克作用；另外也能刺激骨髓造血功能，兴奋中枢，促进胃酸胃酶分泌等作用。临床广泛用于治疗各种炎症、感染、自身免疫性疾病、过敏性疾病、血液病、皮肤病、休克、恶性肿瘤等。长期应用可引起多种不良反应，如类皮质功能亢进综合征、诱发加重感染和溃疡病，皮质萎缩和功能不全等。第一节 肾上腺皮质激素的分泌调节与构效关系（略）第二节 糖皮质激素（Glucocorticoids, GCS）GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差异。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。生理作用1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血
8、糖来路增加，去路减少，升高血糖。2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。4、水盐代谢：有弱的MCS样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的利尿作用。 药理作用 大剂量或高浓度时产生如下药理作用：1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白
9、血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。抗炎作用机制：GCS扩散进入胞浆内，并与GRHsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。1）诱导抗炎因子的合成。（1）诱导脂皮素的合成，抑制PLA2活性而减少PGs和LTs的生成。（2）诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素的生成。（3）诱导炎症抑制蛋白的合成，而
10、抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。（4）诱导IL-10的合成，而抑制M分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。2）抑制炎性因子的合成。（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNF、GM-CSF的合成分泌。（2）抑制M中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。（3）基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。3）诱导炎性细胞的凋亡。4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5）抑制单核细胞、中性白细胞和M向炎症部们的募集和吞噬功能。2、免疫抑制作用：GCS抑制M对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞
11、数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。3抗休克作用是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关： 1）加强心肌收缩力，心输出量；2）扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成,从而防止MDF所致的心肌收缩无力和内脏血管收缩。4、增强对应激的抵抗力 1）增加血管对其他血管活性物质的反应性 2）增加肾上腺素受体的表达。5、其它作用1） 退热作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力。稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放及抑制下丘脑
12、体温调节中枢的反应性。2） 与造血系统：GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。3） CNS： GCS兴奋CNS，出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。4） 骨骼：长期大量应用可出现骨质疏松5） 消化系统：GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。体内过程 GCS口服注射均易吸收。药物PPBR达90%，药物在肝中代谢，主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基
13、还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是，可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。临床应用1、替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。2、严重急性感染或炎症。1）严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人渡过危险期。对病毒性感染，一般不用GCS，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解
14、症状。2） 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生抗炎止痛作用。3、自身免疫性和过敏性疾病1）自身免疫性疾病：GCS对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。2）过敏性疾病：GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。4、治疗休克：对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。5、血液系统疾病：对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性
15、紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。6、 皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。7、 恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。不良反应1、 长期大量应用引起的不良反应。1） 皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。2） 诱发或加重感染。3） 诱发或加重溃疡病。4） 诱发高血压和动脉硬化。5） 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。6）诱发精神病和癫痫。2、 停药反应1.型糖尿病人的维持治疗用药。2.型糖尿病经饮食控制和口服降糖药无效者。3.糖尿病发生酮症酸中毒或糖尿病昏迷时。1. 糖尿病人处
