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1、膜受体信号转导受体位于细胞表面与信号分子结合后，可以诱导细胞内发生一系列生物化学变化，从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要。这一过程可以称之为跨膜信号转导。在这一信号转导过程中，信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发生内化(internalization)，但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为，各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分布发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用。一、膜受体分类.随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明。目前，按照受体的结
2、构及其作用方式可将其分为三大类(离子通道型受体, G蛋白偶联型受体及其信号转导, )。这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞对之发生反应的方式上有所不同。二、膜受体信号转导的分子机理.（一）离子通道型受体及其信号转导.离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种离子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质。离子通道受体的典型代表乙酰胆碱受体的结构模式。乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亚基构成，包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd，约由500个氨基酸残基
3、构成。推测跨膜部分为四条螺旋结构，其中一条螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在(如图)。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。.离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为，离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五
4、羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。（二）G蛋白偶联型受体及其信号转导.G蛋白偶联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体。这类受体在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面，羧基末端在胞膜内侧。完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。由于肽链反复跨膜，在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体(化学、物理信号)的结合和细胞内的信号传递。其胞浆部分可以与一种GTP结合蛋白(简称G蛋白)相互作用，这种G蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子，这也是这类受体被称
5、为G蛋白偶联型受体的原因。G蛋白偶联受体的信号传递过程包括：1）配体与受体结合；2）受体活化G蛋白；3）G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子；4）效应分子改变细胞内信使的含量与分布；5）细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。1.G蛋白的循环或活化(G.Protein.Cycle)G蛋白偶联型受体的信号转导途径中的第一个信号传递分子是G蛋白，其活化过程称为G蛋白循环。.G蛋白以、亚基三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。亚基已发现有20余种，分子量为3652kd。亚基具有多个活化位点，其中包括可与受体结合并受其活化调节的部位、与亚基相结合的部位、GDP或GTP结合部位以及与
6、下游效应分子相互作用的部位等等。亚基还具有GTP酶活性。亚基结合GDP时是无活性状态，而与GTP结合时则为有活性状态，GTP的水解又使其返回无活性状态（见左图）。G蛋白中的和亚基亦有数种，但不及亚基种类多。在细胞内，和亚基形成紧密结合的二聚体，只有在蛋白变性条件下方可解离，因此可以认为它们是功能上的单体。亚基的主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧。近年来的研究表明，亚基亦可作用于其下游效应分子。当物理或化学信号刺激受体时，受体活化G蛋白使之发生构象改变。亚基与GDP的亲和力下降，结合的GDP为GTP所取代。亚基结合了GTP后即与亚基发生解离，成为活化状态的亚基。活化了的亚基此时可以作用于
7、下游的各种效应分子。这种活化状态将一直持续到GTP被亚基自身具有的GTP酶水解为GDP。一旦发生GTP的水解，亚基又再次与亚基形成复合体，回到静止状态，重新接受新的化学信号。.由于G蛋白的种类不同，因此G蛋白可以作用于不同的效应分子，或对同一效应分子进行不同的调节。.2.效应分子及细胞内信使.G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸环化酶和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的亚基(i)可以抑制腺苷酸环化酶。腺苷酸环化酶催化ATP生成环状AMP(cAMP)的反应，因此细胞内的cAMP水平在配体与受体结合后，可受G蛋白亚单位的作用而升高或降低，从而将细胞外信号
8、转变为细胞内信号。这种细胞内信号可再作用于下游分子。这种细胞内信号的传递方式是G蛋白偶联型受体传递信号的主要方式，这些细胞内信号分子被称为细胞内信使。细胞内信使亦被称为第二信使。已知的细胞内信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯(DAG)、IP3、和Ca2等等(见下图)。细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。.cAMP是第一个被发现的细胞内信使，催化它生成的腺苷酸环化酶为一重要的Gi和Gs的效应分子。cAMP是很多激素的细胞内信使。另一类重要
9、的细胞内信使是在磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C作用下，由PIP2(二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。需要指出的是，除G蛋白偶联型受体在其信号转导过程中需细胞内信使作为信号的传递者外，细胞内还存在受其它的信号转导方式调控的细胞内信使。九十年代以来，越来越多的以小分子物质作为细胞内信使参与细胞功能调控的过程得以阐明。G蛋白偶联型受体在G蛋白介导下的信号传递过程可见下图：3.细胞内信使作用的主要靶分子.活化的G可作用于相应的效应分子，从而使相应的细胞内信使浓度发生迅速的改变。这些细胞内的信使可分别作用于相应的靶分子，从而使得细胞中的各种酶类和蛋白分子的活性发生改变。这些
10、细胞内信使所作用的靶分子主要为各种蛋白激酶。.(1)蛋白激酶AcAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶(cAMPdependent.Protein.Kinase,简称为cAPK),亦称为蛋白激酶A(Protein.Kinase.A,.PKA)，目前后一种命名较为公认。cAMP可以作为该激酶的变构激活剂，使无活性的蛋白激酶A转变为有活性的蛋白激酶A。活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子，使它们发生磷酸化并改变其活性状态。.(2)蛋白激酶G细胞内的另一种环核苷酸信使为环鸟苷酸cGMP。cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶cGMP.dependent.Prote
11、in.Kinase,.cGPK)，亦称为蛋白激酶G(Protein.Kinase.G、PKG)。与PKA一样，PKG是目前较为公认的命名。蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年，人们发现，PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。我们可以推测，PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。.(3)蛋白激酶C另外一些重要的细胞内信使还包括磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2+等等。这些小分子信使的一个重要靶分子是蛋白激酶C(Protein.Kinase.C、PKC)。PKC有多种同工酶形式，均
12、以希腊字母排列，有PKC、PKCI、PKC和PKC等等。不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别，并且对底物有选择性。PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关键性的调节作用，是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化。已经有很多实验研究证明，PKC的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应，表明这些功能都依赖于PKC的调控。例如，肥大细胞的脱颗粒反应(释放出大量组织胺等血管活性物质)是机体变态反应的重要形式之一。体外实验表明，如果用PKC抑制剂预先处理细胞，细胞就不会对刺激信号再发生
13、脱颗粒反应。如果用改变细胞膜通透性的方式使胞内的PKC漏出，细胞也会失去发生脱颗粒反应的能力，此时若再加入PKC使之回到细胞中，则又可恢复细胞的脱颗粒反应。其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到PKC的调控。（三）单次跨膜受体及其信号转导.多种生长因子和细胞因子的受体为一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应，将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的，而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。.单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有着很大差别。我们已经知道，G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活，然后
14、作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态。单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。为跟踪和理解这些信号转导过程，我们首先需要知道参与这一过程的重要信号转导分子和其中的一些特殊结构。1.几类重要的介导单次跨膜受体信号转导的蛋白分子的结构及功能1）蛋白激酶蛋白激酶是指能够将磷酸基因从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是ATP，也可以是其它类三磷酸核苷酸。由于蛋白激酶常常是多底物的，因此蛋白
15、激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的：蛋白丝氨酸苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组赖精氨酸激酶、蛋白半胱氨酸激酶、蛋白天冬氨酸谷氨酸激酶。.在这些蛋白激酶中，对于细胞功能影响较大的有PKA、PKG、PKC、MAPK和PTK等。PKA、PKG和PKC已在G蛋白偶联受体中提及，因此这里仅介绍MAPK和PTK。MAP激酶(Mitogen.Activated.Protein.Kinase,.MAPK)MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。在未受刺激的细胞内，MAPK为静止型
16、，当其接收上游分子棗MAPKK(MAP.Kinase.Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相邻的苏氨酸和酪氨酸均被磷酸化，从而成为活化形式的MAPK(图21-18)。目前在MAPK的上游存在着一个由蛋白激酶构成的MAPK逐级激活系统。上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKKK(MAP.KinaseKinase.Kinase)的调节。这种逐级激活系统又再受其上游分子的调控。.MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及
