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1、天然药物化学复习资料天然药物化学总论定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。研究内容：各类天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等内容。生理活性成分：即经过不同程度药效试验或生物活性试验，包括体外（in vitro）及体内（in vivo）试验，证明对机体具有一定生理活性的成分。有效成分：即药材中代表其功效的化学成分。如左旋麻黄素(l-ephedrine)具有平喘、解痉作用，甘草酸(glycyrrhizin)具有抗炎、抗过敏、治疗胃
2、溃疡的作用，分别被认为是麻黄及甘草中的代表性有效成分。一次代谢产物也称为初级代谢产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等是对植物机体生命活动必不可少的物质，上述物质产生过程对维持植物生命活动来说是必不可少的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中，此过程称为一次代谢，也称为初级代谢。二次代谢产物，也称为次生代谢产物：特定条件下，一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，这一过程并非在所有植物中都发生，对维持植物生命活动亦不起重要作用，此过程称为二次代谢，也称为次生代谢；生成的萜类、生物碱等化合物。溶剂提取法：依据“相似者相溶”，通过选择适当的溶剂将化学成分从天然药物中提取出来。萜类、甾体：氯仿、
3、乙醚等提取；苷类化合物、氨基酸：水、含水醇提取；酸性、碱性及两性化合物：不同pH下的溶剂提取理想溶剂（1）有效成分溶解性大，无效成分溶解性小；（2）与植物成分不起化学反应；（3）安全、成本低。溶剂分类：(1) 水;(2) 亲水性有机溶剂：如甲醇、乙醇、丙酮等;(3) 亲脂性有机溶剂：如石油醚、氯仿、乙醚、饱和烷烃等。提取方法(1) 冷提法：如：浸渍法：药材+溶剂渗漉法：将药材适当处理后，加入渗漉桶中。(2) 热提法：如：煎煮法：以水为溶剂；回流提取法：以有机溶剂为溶媒；超临界流体：物质处于其临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上状态时，成为单一相态，人们将此相态称为超临界流体（supercri
4、ticalfluid, SF）。如二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、氨等。其中，以二氧化碳最为常用，其超临界温度为31.4 。超临界流体萃取（ supercritical fluid extraction, SFE）法: 在超临界状态下，将超临界流体与待提取的物质接触，通过控制不同的温度、压力、不同种类和含量的夹带剂，使超临界流体有选择性地把极性、沸点、分子量各异的成分顺次提取出来。常用的夹带剂：甲醇、乙醇、丙酮等超临界萃取的缺点：（1）对脂溶性成分溶解能力强，而对水溶性成分溶解能力弱；（2）设备投资大；（3）设备清洗比较困难二氧化碳超临界流体 特点：（1）不残留有机溶剂、萃取速度快、收率高、工艺流
5、程简单、操作方便；（2）安全、环境污染少、纯天然产品；（3）萃取温度低，特别适合于热和化学不稳定物质的提取；（4）自主调节极性：可通过加入夹带剂来改变萃取介质的极性；（5）运作成本低：萃取介质可循环使用；（6）高效、快速：通过与其它色谱或光谱技术（如IR、MS联用），可高效快速分析、提取天然药物及其制剂中的有效组分。水蒸气蒸馏法：挥发油多用此法，通常要求拟提取的物质具有如下性质：（1）具挥发性；（2）与水不混溶；（3）遇水稳定。升华法：气态 固态：如樟木中樟脑的提取。天然药物有效成分的分离与精制1.根据物质溶解度差别进行分离(1) 改变温度 (2) 改变混合溶剂极性 (3) 调节溶液的pH值
6、(4) 沉淀：酸性/碱性化合物的分离纯化2.根据化合物在两相溶剂间分配比差别进行分离（分配层析）是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相呈液滴形式在固定相间交换，分离效果好。多用于分离皂苷、蛋白质、糖类等。反流分布法（CCD,逆流分溶法）：是一种多次连续的液-液萃取分离过程。操作步骤：在多个分液漏斗中装入固定相，在No.0漏斗中溶入溶质并加入流动相溶剂。振摇使两相溶剂充分混合。静置分层后，分出流动相，令其移入No.1漏斗，再在No.0管中补加新鲜流动相。再次振摇混合，静置分层并进行转移。如此连续不断地操作下去，溶质即在两相溶剂相对作逆流移动过程中，不断地重新分配并达到分离的目的。液滴逆流
7、色谱法（DCCC）高速逆流色谱（HSCCC）气-液分配色谱（GC或GLC）液-液分配色谱（LC或LLC）：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗柱。常用载体：硅胶、硅藻土、纤维素等。正相色谱：固定相：强极性溶剂，如水、缓冲溶液。流动相：弱极性有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、丁醇等。分离对象：水溶性或极性较大的成分，如生物碱、苷类、糖类、有机酸等。反相色谱：固定相：亲脂性物质，如石蜡油等。流动相：强极性溶剂，如水、甲醇等。分离对象：脂溶性化合物，如高级脂肪酸、油脂、游离甾体等。ODS:十八烷基硅烷，非极性键合相。可用作反相色谱的固定相根据物质吸附力差别-固-
8、液吸附进行分离（吸附层析）物理吸附：也称表面吸附, 由分子间力的相互作用所引起。特点：无选择性，吸附与解吸可逆，可快速进行，故在实际工作中用得最广。如硅胶、氧化铝、活性炭吸附。化学吸附：如黄酮等酚酸性物质被碱性氧化铝吸附，或生物碱被酸性硅胶吸附等。特点：有选择性，吸附牢固，有时甚至不可逆，故很少使用。半化学吸附：如聚酰胺对黄酮类、醌类等化合物之间的氢健吸附，力量较弱，介于上述二者之间。a. 官能团极性：RCOOH Ar-OH H2O R-OHR-NH2 RCONH2 RCHO RCOOR R-ORR- X R-Hb. 官能团相同，极性官能团数目多，极性大。c. 介电常数越大，极性越强。根据分子
9、量大小差别进行分离（凝胶层析）葡聚糖凝胶(Sephadex):只适用于水中应用。羟丙基葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）：可在水及有机溶剂中使用。在由极性及非极性溶剂组成的混合溶剂中常起到反相色谱的作用。根据物质解离程度不同进行分离（离子交换层析）原理：当样品水溶液通过交换柱时，溶液中的中性分子及不与离子交换树脂上的交换基团发生交换的离子将通过柱子从柱底流出，而具有可交换的离子将与树脂上的交换基团进行离子交换而被吸附到柱上，随后改变条件，并用适当溶剂从柱上洗脱下来。(1) 吸附：生物碱盐(AlkH+)被强阳离子交换树脂(RSO3H+ )吸附,反应式如下：RSO3H+ +AlkH+ RS
10、O3AlkH+ + H+(2) 洗脱：将吸附树脂用NH4OH洗脱，生物碱(Alk)解吸附，反应式如下：RSO3AlkH+ + NH4OH RSO3NH4 +Alk + H2O结构研究的主要程序1. 初步推断化合物类型：理化性质、文献调研、TLC/PC等。2. 测定分子式，计算不饱和度：元素分析；高分辩质谱(high resolution MS, HR-MS)等。3. 确定分子中含有的官能团/结构片断/基本骨架:谱学性质等。4. 推断并确定分子的平面结构：文献调研、光谱分析等。5. 推断并确定分子的立体结构：CD (circular dicroism, 圆二色谱)/ORD(Optical rot
11、atory dispersion, 旋光光谱)、NOE/NOESY/2D-NMR、X-ray分析。不饱和度u计算公式：u=IV-I2+III2+1I: 一价原子（如H, X）的数目;III: 三价原子（如N, P）的数目；IV: 四价原子（C, S）的数目。FD-MS(Field Desorption ionization MS, 场解析电离质谱)FAB-MS (Fast Atom Bombardment ionization MS, 快速原子轰击电离质谱)电喷雾离子源质谱(electrospray ionization MS, ESI-MS)核磁共振波谱法（Nuclear MagneticR
12、esonance spectroscopy , NMR spectroscopy）HR-MS:高分辨率质谱糖和苷（1）Fischer（费歇尔）投影式（2）Haworth投影式（3）优势构象式绝对构型（D/L型）：习惯上将单糖Fischer 投影式中距羰基最远的那个不对称碳原子的构型定为整个糖分子的绝对构型。其羟基向右的为D型，向左的为L型；而Haworth式中则看那个不对称碳原子上的取代基，向上的为D型，向下的为L型。相对构型(/): 单糖成环后新形成的一个不对称碳原子称为端基碳(anomeric carbon) ，生成一对差向异构体（anomer）有/两种构型。从Fischer式看，C1-O
13、H与原C5(六碳糖)或C4(五碳糖)-OH，顺式的为，反式的为。因此， /是C1与C5的相对构型。而在Haworth式中，只要看C1-OH与C5(或C4)上的取代基（C6或C5）之间的关系：在同侧的为型，异侧的为型D-甘露糖（Man） D-葡萄糖（Glc） D-半乳糖（Gal）D-果糖 （Fru） 鼠李糖（Rha）苷，又称配糖体，是糖或糖的衍生物（如氨基糖、糖醛酸等）与另一非糖物质（称为苷元或配基，aglycone or genin）通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。糠醛形成反应:单糖在浓酸（4-10N）加热作用下，失去三分子水，生成具有呋喃环结构的化合物。多糖在矿酸存在下先水解成单糖，再行
14、脱水生成相同的产物。五碳糖生成糠醛，甲基五碳糖生成5-甲基糠醛，六碳糖生成5-羟甲糠醛。糠醛及其衍生物可与许多芳胺、酚类缩合成有色物质。Molish反应（糖类和苷的检测反应）:醛衍生物和许多芳胺、酚类可缩合成有色物质。许多糖的显色试剂就是根据这一显色原理。如Molish试剂（ 浓硫酸-萘酚）羟基反应:的羟基反应包括醚化、酯化和缩醛（酮）化。活性最高的是半缩醛羟基，其次是伯醇基，再次之是C2-OH。这是因为半缩醛羟基和伯醇羟基处于末端，在空间上较为有利； C2-OH则受羰基诱导效应的影响，酸性有所增强。醚化反应：甲醚化、三甲硅醚化、三苯甲醚化等酰化反应：缩酮和缩醛化反应。转化糖酶（inverta
15、se，又称蔗糖酶）: 可水解-果糖苷键，如蔗糖、龙胆糖等均可用此酶去一果糖而保持其它结构；麦芽糖酶（maltase）: 可使-葡萄糖苷键水解；杏仁糖酶（emulsin）: -六碳醛糖苷键水解酶；纤维素酶（cellulase）:-葡萄糖苷水解酶-消除反应：苷键的-位有吸电子基团者，使-位氢活化，在碱液中与苷键起消除反应而开裂苷键，称为-消除反应糖的1H-NMR性质糖端基质子信号：4.3-5.5；甲基五碳糖的甲基信号：1.0左右；其余部位的质子信号：3.2-4.2。质子的邻位偶合与两面角的关系：当两面角为90时，偶合常数为0；当两面角为90- 180时，随着角度的增大偶合常数变大；当两面角为0- 90时，随着角度的增大偶合常数变小。在吡喃环中当相邻的两个质子均为竖键时，其两面角为180，偶合常数为6-8 Hz；当一个为竖键，另一个为横键时，其两面角为60，偶合常数为2-4 Hz。（1）甲基五碳糖的C6： 18（2
