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1、非去极化肌松药的相互作用上海市第一人民医院麻醉科200080邱郁薇 李士通肌松药的应用促进了临床麻醉的发展。尽管新的肌松药不断问世，但到目前为止，还没有哪一种肌松药在起效时间、作用强度、维持时间及不良反应上完全符合理想肌松药的要求。临床上常常将不同时效的非去极化肌松药复合应用，或者采用预给药法，来加速起效，延长或缩短时效，减少不良反应的发生。因此非去极化药物之间的相互作用及其机理成为临床关注的热点。1. 两种化学结构相同或不同的非去极化肌松药复合应用根据化学机构非去极化肌松药可分为甾类和苄异喹啉类。氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒、阿库氯铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库溴铵与杜什库铵均属苄异喹啉类，而维
2、库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、潘库溴铵与哌库溴铵均属甾类。化学结构相同的药物复合应用其作用往往表现为相加，化学结构不同者复合应用其作用往往表现为协同1。Naguib2，3采用等效图法研究了哌库溴铵分别与维库溴铵及罗库溴铵同时合用，结果均呈相加作用。这与大多数学者观点一致。Breslin等4报道，先给予0.6mg/kg的罗库溴铵，待第一个肌颤搐恢复至基点的25%时给予0.03mg/kg的顺式阿曲库铵，顺式阿曲库铵维持时效延长。在第二次追加顺式阿曲库铵时，其时效延长效果更为明显，表明顺式阿曲库铵与甾类肌松药罗库溴铵间存在协同作用。Lebowitz 等5观察到同时给予潘库溴铵和氯筒箭毒碱或潘库溴铵与氯
3、二甲箭毒，其复合物肌肉阻滞强度增强，超过两种药物单独应用时的作用之和，表现为协同作用，但肌松作用时间没有延长。同样Kim等6也发现顺式阿曲库铵与罗库溴铵、维库溴铵同时应用时表现为协同作用。而Golpariani7利用鼠的膈神经-膈肌做体外实验，发现哌库溴铵分别与维库溴铵及罗库溴铵合用呈协同作用。另有报道8 ，哌库溴铵与潘库溴铵合用呈相加作用。 Naguib3分析造成这种差异的原因可能与实验方法、设计不同有关，而且这种离体试验无法检验药物之间的相互作用机制。 机理 有学者认为非去极化肌松药复合应用时所表现出来的协同作用是由于两种药物在运动终板的两个作用位点相互作用，即突触前膜和突触后膜位点。两种
4、化学结构不同的非去极化肌松药有不同的突触前作用9。Vladimir Nigrovic等10认为这种相加或协同作用可以由其作用于运动终板突触后膜同一受体的两个结合位点及肌松药对两个结合位点的亲和力差异来解释。肌肉纤维上的运动终板突触后膜受体有两个不均衡结合位点，位点1和位点2；对结合位点的结合力用速率常数:即聚合常数Kassoc和解离常数Kdiss来表示。Kdiss与Kassoc的比值即平衡解离常数K。肌松药对位点1的平衡解离常数为K1，对位点2的平衡解离常数为K2。两种非去极化肌松药，如果其中一种优先结合于突触后膜作用位点1，另一种则结合于作用位点2，两者间相互作用表现为协同作用；而如果两种肌
5、松药都优先选择结合同一位点，则这两种肌松药间产生相加作用。很多临床研究似乎都支持这种观点11。而协同作用更多见于两种化学结构不同的非去极化肌松药（苄喹啉类和甾类）复合应用。属于同一化学结构的肌松药优先结合于受体的同一位点，而化学结构不同的肌松药则结合受体的另一位点，从而占据更多的受体数目，产生协同作用。他们还发现，在一定严格意义上来讲，两种肌松药，当其有相同的K2/K1值时产生相加作用，而K2/K1值不同时常常表现为协同作用，且协同作用的大小随两种肌松药K2/K1值的差异增大而增加。同时他们还认为，非去极化肌松药分子竞争结合运动终板同一受体的两个作用位点，不但与乙酰胆碱分子和另一种肌松药竞争，
6、而且自身分子之间也存在竞争。两种不同化学结构的肌松药表现出不同的K1和K2常量，竞争结合不同的结合位点，因此能占据额外的受体结合位点，占据额外位点能够增加肌松药的总的受体占据数量，从而产生协同作用。而化学结构相同的肌松药其K1和K2常量相同，竞争同一结合位点，增加竞争的分子数量只产生相加作用10。2. 两种不同时效的非去极化肌松药复合应用临床上常常采用序贯给药的方式，在插管时给予短效或中效非去极化肌松药，而术中采用中效或长效非去极化肌松药来维持，或者术中维持用中效或长效肌松药，手术快结束时给予短效肌松药以加速肌松恢复。Cyrus Motamed等12报道给予亚肌松剂量（15ug/kg）的潘库溴
7、铵后静注米库溴铵0.1mg/kg，米库溴铵起效时间缩短，肌颤搐抑制增强，肌松维持时间延长，从而减少用于维持一定肌松水平的米库溴铵用量。张寒莉13等给予2ED95罗库溴铵或哌库溴铵，当其作用消退50%时，分别给予2ED95米库氯铵或维库溴铵，米库氯铵和维库溴铵的作用时间显著延长，其他学者也观察到了类似的现象14。Roberts15采用序贯给药方法，先给予ED95哌库溴铵，待每次T1恢复到10%时给予等效剂量的阿曲库铵和维库溴铵，阿曲库铵和维库溴铵的作用时间都延长，直到第5次追加时，阿曲库铵和维库溴铵的作用时间才接近于单独给予阿曲库铵和维库溴铵的作用时间。Kay14观察到在给予潘库溴铵0.05mg
8、/kg后，在T 1恢复至对照高度时，给予0.125mg/kg或0.15mg/kg维库溴铵，维库溴铵作用时间都延长，第3次追加维库溴铵后，潘库溴铵延长维库溴铵的作用才不出现。Erkola，Olli等16发现在潘库溴铵肌松恢复期，为保证肌松作用迅速恢复，即使给予小剂量短时效肌松药米库溴铵，米库溴铵其药效延长，不再表现出短效肌松药的特性。机理1 神经肌肉接头处的相互影响神经肌肉接头处的阻滞有一定的安全范围，Paton17和Wand18认为在产生肌颤搐反应抑制以前，肌松药需要占据75%的乙酰胆碱受体；神经肌肉传导被完全阻滞时，需要占据91%的受体。同样，在颤搐反应完全恢复时，仍有相当量的受体被非去极化
9、肌松药被占据。此时再给予另一种肌松药，其阻滞特点仍以第一种药物的特性为主，只有经过35个半衰期，约95%以上的第一种药物被清除，第二种药物才能缓慢替代而占据受体，从而呈现出自己的药代及药效学特点。生物结合相理论19认为在乙酰胆碱受体(亚单位除外) 及其附近的某些组织对非去极化肌松药有高度的亲和力，而且是其进入突触裂隙后的生物相结合部位。非去极化肌松药神经肌肉传导阻滞的起效速度取决于该药物离开生物相结合部位与乙酰胆碱竞争乙酰胆碱受体的速度，所以神经肌肉传导功能的自行恢复速度将取决于该药物分子从生物相结合部位的排空速度。因此，首次给予的非去极化肌松药，当它的作用开始消退时，尽管颤搐刺激反应已恢复达
10、50 %，但是乙酰胆碱受体仍有75 %以上被它占据，整个受体生物相仍充满了这种非去极化肌松药，此时再给予第2个非去极化肌松药无法占据乙酰胆碱受体，更主要的是无法进入并储存于受体生物相，这样第2个非去极化肌松药只得经循环较快地被排除或代谢，神经肌肉传导阻滞的特性仍主要表现为第1个非去极化肌松药的特性。只有待第1个非去极化肌松药完全离开乙酰胆碱受体，并完全从受体生物相排空(通常是在36次追加药物以后)，第2个非去极化肌松药才能够完全与乙酰胆碱受体结合，才能够完全占据受体生物相，这时所产生的神经肌肉传导阻滞才表现出第2个非去极化肌松药一致的特性。机理 2.药物代谢方面的相互作用由于一种肌松药的存在改
11、变了另一种肌松药的药代动力学和药效学特性，从而前一肌松药药对后一种肌松药产生影响。Cyrus Motamed12等认为亚肌松剂量的潘库溴铵除了在神经肌肉接头处突触后膜占领乙酰胆碱受体的影响外，还可以抑制血浆乙酰胆碱酯酶活力，减慢米库溴铵水解，减少米库溴铵最具活性的两种异构体在体内的清除，从而增强米库溴铵的肌松作用，这一点比潘库溴铵对其他非去极化肌松药的增强作用更为显著。3.预给药法全麻诱导期最大的危险是在咽喉保护性反射被抑制情况下发生返流误吸，因此应尽可能缩短全麻诱导时间，尽早气管插管控制气道。诱导时应用肌松药便于气管插管，而肌松药的起效快慢在很大程度上决定全麻诱导时气管插管的早晚。肌松药预给
12、药法可以显著缩短起效时间。预给药法就是将气管插管时应用的肌松药总量分成两部分，其中较小的一部分约为总量的1/10-1/6，在全麻诱导前首先静脉注入，称为预给量，待给予麻醉药后一定时间再给予剩余的肌松药。David 等20报道用1/ 10总量哌库溴铵进行预注，可使插管时间提前约40s，而插管条件相同。Puhringer 等21使用哌库溴铵总量为0. 08mg/ kg ，采用预注法，可在90s 内行快速气管插管，插管条件满意。预注量和插管量注入之间的时间传统推荐为4min，也有学者认为是6min。Yuhji Saitoh122等在硬膜外复合全身麻醉时观察到预给小剂量维库溴铵后，行硬膜外穿刺置管，经
13、过长的间歇（163min）后再给气管插管剂量的维库溴铵，结果维库溴铵的起效时间显著缩短，短于传统间隔4min时给插管剂量的维库溴铵起效时间。预给量的目的是预先占据70以下的接头后膜乙酰胆碱受体，不产生肌松作用，此时不影响病人的神经肌肉功能，但为其后肌松作用的发生打好基础。由于病人对肌松药的敏感性不一，全身不同部位的肌肉对肌松药的敏感性也有差别，即使是亚肌松剂量的预注量，病人有时也可能出现复视、吞咽困难、甚至气道阻塞及呼吸困难等情况。Martin.23等观察到静注预给剂量的维库溴铵0.01mg/kg，并不增加酸性物质返流到食管的危险。而Mahajan 和 Laverty24报道给予预注量维库溴铵
14、0.01mg/kg，3min后在健康志愿者发现了肺功能受损。因此临床麻醉医师应该考虑到预给量的维库溴铵可能会损害肺功能，在注入预给量后应严密观察和监测肌张力变化及病人生命体征，避免返流误吸。预给量能缩短起效时间的现象可以这样来解释：预注量在插管剂量之前就占据了较多受体，降低了神经肌肉兴奋传递的安全阈，以及减少了注入插管剂量后达到肌松药阻滞神经肌肉兴奋传递所需占有受体总数的时间，从而缩短了起效时间。预注量应该是亚肌松量，药量过小仍不能在注入插管剂量后90秒内达到能满足气管插管要求的肌松程度19。前景与展望 综上所述，当两种非去极化肌松药复合应用时，药物之间由于神经肌肉接头处的相互作用及药代动力学方面的相互影响，会表现出相加或协同作用；而且两种不同时效的肌松药序贯应用时，药物的药代学和药效学特性也会发生改变。因此必须注意到这种现象，根据临床实践需要合理选择复合药物，从而加速肌松药起效，增强药效强度，加快肌松药恢复，节省用药和减少不良反应的发生。
