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1、水蛭素治疗以血尿为主要表现的免疫球蛋白A型肾病的随机对照临床研究【摘要】 目的：观察以血尿为主要表现的免疫球蛋白A型肾病患者使用水蛭素治疗的近期疗效和副作用。方法：选择19982007年我科经肾组织活检病理证实的以血尿为主要表现的IgAN患者262例，按口服水蛭素和潘生丁不同，随机分成水蛭素组和潘生丁组。以尿红细胞形态及计数、24 h尿蛋白定量、血肌酐、内生肌酐清除率、血脂4项、凝血5项和副作用等为疗效评价指标。结果：两组患者治疗半年后，水蛭素组尿红细胞畸形率与计数和24 h尿蛋白定量均较治疗前显着下降，且显着低于潘生丁组；水蛭素组Ccr较治疗前明显升高，并显着高于潘生丁组；水蛭素组患者的血脂
2、也有改善，但差异无统计学意义；水蛭素抗凝作用明显强于潘生丁。综合判定，水蛭素组的总有效率、完全缓解率和显着缓解率均显着高于潘生丁组。两组发生副作用的病例数均较少，水蛭素组胃肠道不良反应的发生率也显着低于潘生丁组。结论：水蛭素在降低IgAN血尿、蛋白尿和肾脏保护方面比潘生丁更具有优势。【关键词】 免疫球蛋白A型肾病; 血尿; 水蛭素; 临床研究; 随机对照试验Objective: To investigate the curative effects and side effects of hirudin in treating immunoglobulin A nephropathy (IgA
3、N) with hematuria and minimal proteinuria in a shortterm.Methods: Two hundred and sixtytwo histologically confirmed cases of IgAN with hematuria and minimal proteinuria from 1998 to 2007 were randomly divided into hirudintreated group (peroral administration of Maixuekang capsules) and dipyridamolet
4、reated group (peroral administration of dipyridamole). In the two groups, contrast analysis of conformation and counts of erythrocytes in urine, urine protein quantitation in 24 hours, levels of serum creatinine (Scr) and creatinine clearance rate (Ccr), blood lipid, five items of blood clotting and
5、 side effects was performed.Results: After sixmonth treatment, the anisotrophy rate and the counts of erythrocytes in urine, and the urine protein quantitation in 24 hours in hirudintreated group were decreased distinctly as compared with pretreatment () and dipyridamoletreated group (). On the othe
6、r hand, Ccr was increased obviously in hirudintreated group as compared with pretreatment and dipyridamoletreated group (). The blood lipid was also ameliorated in hirudintreated group, but there was no significant difference. The anticoagulation effect of hirudin was better than dipyridamole (). Ef
7、ficacy assessment showed that the total response rate, complete remission rate and predominance remission rate in hirudintreated group were higher than those in dipyridamoletreated group. Few side effects were found in both groups, and the rate of adverse reaction in gastrointestinal tract was lower
8、 in hirudintreated group as compared with that in dipyridamoletreated group ().Conclusion: Compared with dipyridamole, hirudin has superiority in kidney protection and decreasing the anisotrophy rate, counts of erythrocytes in urine and the urine protein.Keywords: immunoglobulin A nephropathy; hemat
9、uria; hirudins; clinical research; randomized controlled trial免疫球蛋白A型肾病是肾小球系膜病变的一个特殊类型，指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变。在我国，IgAN是最常见的原发性肾小球疾病之一1，占原发性肾小球疾病的36%49%，最常见的临床表现为血尿2。长期随访发现，IgAN并非良性病变，20%的患者10年后进展至终末期肾衰，30%于20年后进展至终末期肾衰，而另30%的患者表现为不同程度的肾功能下降3。因此，IgAN的早期干预对肾脏功能的保护无疑具有重要意义。然而
10、，现代医学对以血尿为主的IgAN目前尚无特效的治疗方法，中医药治疗有一定的疗效4。考虑到IgAN患者存在微循环障碍的情况，而水蛭素具有独特的抗凝作用，我们观察了水蛭素对IgAN血尿的治疗作用。1 资料与方法病例选择 1998年6月2007年6月在第三军医大学大坪医院野战外科研究所肾内科住院的IgAN患者262例。入选病例必须符合以下条件：临床表现为单纯血尿和血尿伴轻度蛋白尿；所有患者均经肾组织活检，光镜和免疫荧光检查确诊为IgA肾病，并除外狼疮性肾炎、紫癜性肾炎和乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgA肾脏沉积，肾活检病理结果运用光镜检查，并参照Lee氏分级分为级5；肾活检前血肌酐133 mol/L；
11、肾活检前彩色超声检查排除深静脉血栓；入选病例在半年随访期间未使用肝素和低分子肝素治疗。方法 将入选病例运用简单随机方法随机分成水蛭素组和潘生丁组进行对照分析。水蛭素为重庆时珍阁普生药业有限公司生产的肠溶脉血康胶囊批准文号为卫药准字Z2081号，使用方法：750 mg，口服，3次/d。对照组口服潘生丁片，使用方法：75 mg，口服，3次/d。入选初期对两组病例的尿红细胞形态及计数、24 h尿蛋白定量、Scr、内生肌酐清除率、血脂4项和凝血5项等指标进行可比性分析。血脂4项包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。凝血5项包括凝血酶原时间、国际标准化比率、纤维蛋白原、凝血酶时间和活化部分
12、凝血活酶时间。两组病例在治疗6个月后对上述各指标变化和副作用进行比较分析。并对两种治疗方法的疗效进行评定，评定标准参照中国中西医结合学会肾脏病专业委员会62003年无症状性血尿和蛋白尿疗效评定标准进行评价。完全缓解：蛋白尿持续阴性，尿红细胞持续消失；显着缓解：蛋白尿持续减少50%，尿红细胞持续减少50%；部分缓解：蛋白尿持续减少25%，尿红细胞持续减少25%；无效：蛋白尿和尿红细胞均无明显变化。统计学方法 计量资料以xs表示，采用t检验；计数资料用2检验，等级资料采用Ridit检验。2 结果一般资料 符合入选条件的患者共262例，占我科同期IgAN的%。水蛭素组166例，其中男性92例，女性7
13、4例，平均年龄岁；潘生丁组96例，其中男性55例，女性41例，平均年龄岁。两组病例在性别和年龄上有可比性；两组病例使用激素、雷公藤多苷、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体结合剂以及他汀类降脂药物的情况也具有可比性；两组间肾脏活检组织病理分级和接受治疗前的临床资料均相近，有可比性。见表1。两组病例治疗前和治疗6个月后尿红细胞形态及计数、24 h尿蛋白定量、Scr、Ccr、血脂4项和凝血5项等指标的变化 治疗6个月后，水蛭素组患者尿红细胞畸形率和计数较治疗前下降，低于同时间点的潘生丁组，差异有统计学意义；水蛭素组患者24 h尿蛋白定量，并高于同时间点的潘生丁组。水蛭素对患者的血脂有改善作用，但
14、差异无统计学意义；从凝血5项指标来看，与治疗前相比，水蛭素治疗后可显着延长PT、INR、TT和APTT，减少FIB的生成，抗凝作用要明显强于潘生丁。见表24。表1 两组病例肾脏活检组织病理分期情况Table 1 Renal histopathological staging of IgAN patients in two groups表2 两组病例治疗前和治疗6个月后尿红细胞形态与计数、Scr和Ccr的变化Table 2 Changes of conformation and counts of erythrocytes in urine,and levels of Scr and Ccr i
15、n two groups before treatment and after sixmonth treatment*, vs dipyridamoletreated group; , , vs pretreatment.表 3 两组病例治疗前和治疗6个月后血脂4项指标的变化Table 3 Changes of blood lipid in two groups before treatment and after sixmonth treatment表4 两组病例治疗前和治疗6个月后凝血5项指标的变化Table 4 Changes of five items of blood clottin
16、g in two groups before treatment and after sixmonth treatment*, vs dipyridamoletreated group; , , vs pretreatment.两组病例治疗6个月后的疗效 水蛭素组总有效率%，潘生丁组总有效率%，水蛭素疗效明显优于潘生丁。而且，水蛭素组的完全缓解率和显着缓解率均高于潘生丁组，部分缓解率和无效率均低于潘生丁组。见表5。两组病例治疗过程中的副作用 对两组病例在半年治疗期间出现皮肤黏膜自发性瘀斑、牙龈出血、消化道出血、腹胀和恶心的病例数和发生率进行比较，发现两组病例均无消化道出血等严重副作用出现；在皮肤黏膜自发性瘀斑和牙龈出血方面，两组发生率都很低，且差异无统计学意义；而水蛭
