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1、新乡医学院理论课教案课程名称：医学免疫学 一、题目主要组织相容性复合体及其编码分子，固有免疫的细胞二、对象2006级本科 三、课时目标与 课时分配1MHC结构及其多基因特性（20分钟）2MHC的多肽性（40分钟）3MHC分子和抗原肽的相互作用及其与临床的关系（30分钟）4固有免疫的组成细胞（30）共计120分钟四、授课重点MHC的结构及其特点。MHC的多态性MHC在免疫应答中的作用五、授课难点MHC在免疫应答中的作用巨噬细胞和NK细胞对病原体的识别和杀伤机制六、授课形式大班理论课七、授课方法与 课前准备启发示教学与讲授相结合，课堂讨论与提问相结合。收集相关文献、材料，制作PPT。八、参考书医学
2、免疫学第三版，陈慰峰主编。细胞和分子免疫学金伯泉医学免疫学龚非力九、思考题MHC在免疫应答中的作用巨噬细胞和NK细胞对病原体的识别和杀伤机制自身免疫病的相关致病因素有哪些？十、教研室审查意见主任签字新乡医学院医学免疫学 教研室 2007年9 月基本内容教学手段和教学组织 第八章 主要组织相容性复合体 概述 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）在免疫应答的发生与调节中均有十分重要的作用。实验发现：在同系小鼠间进行皮肤组织移植，不排斥，即组织相容；在不同近交系小鼠间进行皮肤组织移植，则发生排斥。 用同类系小鼠（两个品系之间仅有一个或一群基
3、因不同）的实验证实，第17号染色体编码小鼠血型抗原的基因与移植排斥有关，该基因命名为组织相容性-2（histocompatibility-2，H-2）。与H-2紧密连锁的几个基因均与组织相容性有关，共同命名为主要组织相容性复合体，即MHC。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体，存在于第6号染色体上。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。现在认为，MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于
4、不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 第一节 MHC的结构与特点 一、MHC的基因组成 MHC结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。 （一） 小鼠的MHC基因（H-2复合体） 1.定位 第17号染色体，2.分区 分为、类基因区。类基因区有K、D、L 3个座位，类基因区（即Ir基因）有4个座位，分别编码A、A、E和E四条肽链，组成I-A和 I-E等类分子。类基因区编码血清补体成分。（二） 人类MHC基因（.HLA复合体） 1.定位 第6号染色体的短臂2.分区 分、类基因区。类基因区中A、B、C基因座为经典类基因，余为非经典基因；类基因区包括3个经典类基因，余为非经典基因
5、及某些免疫功能相关基因；类基因区包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。经典MHC基因具有高度多态性，决定个体组织特异性，其编码的分子直接参与抗原递呈。 3.组成 （1）.经典MHC基因 1经典MHC类基因（Ia基因） 包括A、B、C 3个座位。编码HLA-类分子。5端有1个编码信号肽的外显子，其下游的3个外显子，分别编码重链（链）胞外区的1、2和3结构域，其后的数个外显子分别编码跨膜区和胞浆内区。类基因编码的链与第15号染色体编码的2微球蛋白（2-microglobulin，2m）非共价结合而成类分子。2经典MHC类基因 包括HLA-DP、-DQ、-DR 3个亚区。编码HL
6、A-类分子。每个基因有67个外显子，分别编码类分子链或链的相应结构域，组成DP-DP、DQ-Dq和DR-DR 3种异二聚体分子。（2）免疫功能相关基因此类基因通常不显示或仅显示有限的多态性，其基因产物不直接递呈抗原，但在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。1 编码补体成分的基因2 抗原加工递呈相关基因 位于类基因区。低分子量多肽基因（LMP） 包括LMP2和LMP7两个座位，编码胞质中蛋白酶体的亚单位，参与对内源性抗原的酶解。抗原肽转运体基因（TAP） 包括TAP1和TAP2两个座位，其编码分子TAP是内质网上的异二聚体分子，参与内源性抗原肽的转运，使经蛋白酶体降解的抗原肽
7、从胞质中进入内质网腔，与新合成的MHC类分子结合。HLA-DM、HLA-DO基因 为非经典基因。DM包括DMA和DMB两个座位，其编码的分子HLA-DM参与外源性抗原肽与MHC类分子结合的过程。DO基因有DOA和DOB两个座位，其编码分子HLA-DO是HLA-DM功能的负调节因子。TAP相关蛋白基因 其产物TAP参与内源性抗原的加工和递呈。 （3）非经典类基因* 又称Ib基因，在HLA复合体中包括HLA-E、-F、-G、-H等。目前研究较多的为HLA-E和HLA-G基因。1 HLA-E基因 位于HLA-C、-B座位之间，已发现有5个等位基因。编码HLA-E分子。HLA-E分子的结构与经典I类分
8、子相似，也与2M非共价结合而成。HLA-E分子与维持母胎界面稳定有关，病毒感染细胞与肿瘤细胞可通过表达HLA-E分子逃避免疫监视。2HLA-G基因位于HLA-H和HLA-F座位之间，已发现16个等位基因。编码HLA-G分子。HLA-G分子的结构与经典I类分子相似。生物学功能：膜性和可溶性HLA-G分子均可与子宫蜕膜NK细胞的抑制性受体结合，诱导免疫抑制活性而保护胚胎。可能参与妊娠期血管生成。可能参与胸腺细胞选择的某些过程。一定条件，对HLA-E的表达有调控作用。（4）炎症相关基因*1肿瘤坏死因子基因家族 其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。2热休克蛋白基因家族 其基因产物（如HSP70）参
9、与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、递呈中发挥作用。3MHC类相关基因家族 其产物与HSP的作用密切相关。4 转录调节基因或类转录因子基因家族（KB样基因、B144基因、锌指基因ZNF173和ZNF178）等，参与调节DNA结合因子NF-KB的活性。 二、MHC的遗传特点 （一）单元型遗传 HLA单元型是指同一条染色体上不同HLA座位等位基因的组合。通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。称之为单元型遗传。个体中的两个HLA单元型（分别来自父亲和母亲）组成HLA基因型。基因型表达产物构成该个体HLA抗原的特异性型别，称为HLA表型。 （二）多态性 一个个体，染色体某一基因座位最
10、多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母双方的同源染色体上。在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，这就是多态性。多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。多态性和前面提及的多基因性是从不同水平对MHC的多样性进行描述，多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化，而多态性是指群体中各座位等位基因的变化。现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。HLA多态性形成的原因主要有：一是HLA基因结构变异，二是复等位基因，三是共显性表达。HLA复合体的高度多态性具有重要的生物学意义：1. 赋予种群适应多变的环境条件2. 实现对机体免疫应答的遗传控制 个体的遗传背景决定
11、了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱。3. 使MHC成为个体的终身遗传标志4. 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。（三）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单元型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡的存在告诉人们在寻找调控免疫应答或决定疾病易感性基因的时候，不要被假象所迷惑，应根据连锁分析，找出疾病关联的主要、次要成分。 第二节 MHC分子的结构与功能 一、MHC分子
12、的结构与分布 （一）MHC分子的结构 1. MHC类分子 链和2m非共价结合的异二聚体分子。1链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区：折叠成1、2和3三个结构域，各有90个氨基酸残基。1和2结构域组成肽结合槽，片层为槽底，两侧为螺旋，槽两端封闭，可容纳812个氨基酸残基组成的抗原肽。组成槽的氨基酸变化大，是类分子多态性的基础。3的序列高度保守，与Ig的C区同源，属免疫球蛋白超家族。3结构域与2m非共价结合，各自形成反向平行的片层。3能与T细胞表达的CD8分子相互作用，参与诱导T细胞的活化。跨膜区以螺旋状穿过胞膜脂质双层，其后的30个氨基酸位于胞浆中，将类分子锚于细胞膜。22m无种属特异性，通过
13、与链的相互作用，对类分子的表达和维持类分子链天然构象的稳定性有重要意义。 2. MHC类分子 链和链非共价结合的异二聚体分子。两条肽链均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 1 胞外区 各含两个结构域，即1、2和1和2。1和1组成肽结合槽，片层为槽底，两侧为螺旋，槽两端开放，可容纳1317个甚至更多氨基酸残基组成的抗原肽。槽外侧可结合超抗原。组成槽的氨基酸变化大，是类分子多态性的基础。2和2结构域无多态性，属免疫球蛋白超家族。2结构域能结合T细胞表达的CD4分子。 2 跨膜区 、胞内区 作用似类分子。 （二）MHC分子的分布与调节1. 经典MHC类分子广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。各种细胞表达密度不同，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达类分子。2. 经典MHC类分子主要分布于单核/巨噬细胞（Mon/M）、树突状细胞（DC）和B细胞等抗原递呈细胞（APC）表面
